乳腺癌新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy, NAC)又稱初始全身性治療，由Haagensen和Stout在20世紀70年代提出這一概念,。既往NAC的目的主要集中在局部晚期乳腺癌降期后手術(shù),，或者較大腫塊降期后保乳，而目前更傾向于作為一個臨床藥理研究平臺進行快速新藥驗證,，了解腫瘤對藥物反應(yīng)來制定個體化治療方案,。NAC實施后，如何選擇正確的手術(shù)方式處理乳房和腋窩是本文重點討論的部分,。 NAC對于之后的外科處理最大的益處在于腫塊太大,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過多的患者降期后手術(shù)范圍可以縮小，從不可手術(shù)根治變成可以進行外科治療甚至保乳手術(shù),；其次預(yù)期保乳的患者,，通過NAC縮小病灶，使得保乳手術(shù)切除腺體更少,，外觀更對稱,，成功率更高；NAC后使得腋窩淋巴結(jié)降期,，從臨床可觸及變成不可觸及,，使前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinal lymph node biopsy, SLNB)成為可能。 一,、新輔助化療后外科處理時機 NAC能夠使不可手術(shù)乳腺癌患者的臨床分期降低,，其臨床總有效率達到60%～85%，僅有5%～10%的患者在治療期間發(fā)生進展,。不同的乳腺癌分子亞型NAC后反應(yīng)率各不相同,，Luminal型病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)率為6%，HER-2陽性和三陰性乳腺癌(Tripple negative breast cancer, TNBC)pCR率可達45%,，為了NAC后保乳手術(shù)能夠準確定位病灶或者術(shù)后有利于病理醫(yī)師判斷原有病灶的退縮情況需要NAC前對腫瘤進行標記,，瘤床放置金屬標記夾是最可靠的方式。 NAC后全乳切除與初始治療無差別,，但是NAC中進展的患者,，在手術(shù)時機掌握上需要個體化分析，否則均應(yīng)在完成所有化療后再行手術(shù),。在根據(jù)療效指導(dǎo)新輔助化療的GeparTrio研究中,，2個療程TAC方案(多西他賽＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺)新輔助治療后超聲評估病灶的變化，根據(jù)是否臨床緩解(完全緩解或者部分緩解)分為兩組,，每組中繼續(xù)完成4段TAC化療后手術(shù),，完全緩解組再給予6段TAC化療，部分緩解組更改為4段長春瑞賓聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合化療,，然后手術(shù),。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),，兩組中更改方案或者增加化療均不改善pCR率和保乳率，但是可以改善無病生存期,。亞組分析顯示,，Lumimal型乳腺癌改變或延長治療方案可以增加療效，提高保乳機會,，TNBC和HER-2陽性乳腺癌NAC療效不佳,，更改方案也不能提高保乳機會。 因此,，如果Luminal型乳腺癌NAC療效不佳可以根據(jù)更改方案后的治療效果再決定手術(shù)時機和方式,，而如果是TNBC和HER-2陽性乳腺癌在蒽環(huán)類和紫杉類藥物新輔助方案化療療效不明顯，則可以考慮即刻手術(shù),，當然本研究在當前來看HER-2陽性乳腺癌未經(jīng)抗HER-2治療,，無法預(yù)測如果療效不佳更換方案或者增加靶向治療是否會獲益。 二,、新輔助化療后保乳手術(shù) 1．新輔助化療后保乳手術(shù)的安全性 NSABP B18試驗顯示,，隨訪9年，NAC后接受保乳手術(shù)者復(fù)發(fā)率稍高于接受乳房切除術(shù)者(分別為10.7%和7.6%,，P＝0.21),。NAC后降期保乳患者復(fù)發(fā)率顯著高于初始即適合行保乳手術(shù)患者(分別為15.9%和7.6%，P<0.04),。有學者分析NAC后保乳治療局部復(fù)發(fā)率升高的原因可能是： (1)部分患者初始并不滿足保乳條件，本身有較多高危因素,； (2)由于乳腺原發(fā)腫瘤降期后手術(shù)切除范圍過小所致,。 2005年報道的一項包括9項隨機臨床試驗共3 946例患者的Meta分析顯示，與輔助化療相比,，接受相同方案NAC患者的死亡,、疾病進展和遠處轉(zhuǎn)移風險差異無統(tǒng)計學意義，但局部區(qū)域復(fù)發(fā)風險顯著增加(RR＝1.22,，95%CI：1.04～1.43),。但是該研究存在一個重要的偏倚，納入了一部分臨床完全緩解未行手術(shù)僅放療的病例,，影響了研究的結(jié)論,。 Mieog等的一項Meta分析中，納入13項NAC的隨機對照研究,，共5 500例患者,，其中有3項研究中近1/3患者NAC后僅行放療但未行手術(shù)治療，與輔助化療組相比,，其局部復(fù)發(fā)率明顯增高(HR＝1.45,，95%CI：1.06～1.97),。剔除這3項研究的干擾后，分析10項研究兩者之間復(fù)發(fā)率無差異,。 對于兩組選擇保乳手術(shù)的患者,，局部復(fù)發(fā)率也沒有差異(HR＝1.13，95%CI：0.82～1.54),。其中2項研究NSABP B18和EORTC 10902分析了通過NAC降期后保乳和計劃保乳患者的局部復(fù)發(fā)率,，降期保乳的復(fù)發(fā)率稍高，但是結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(HR＝1.34, 95%CI：0.85～2.13),。因此NAC對于計劃保乳和降期保乳來說都是安全的,，及時達到臨床完全緩解，單純放療而不行手術(shù)則是不安全的,。 2．新輔助化療后安全切緣 乳腺癌保乳手術(shù)切緣陰性是降低局部復(fù)發(fā)率的最重要的一個環(huán)節(jié),。2014年外科腫瘤協(xié)會美國乳腺外科協(xié)會以及美國臨床腫瘤協(xié)會共同制定了乳腺癌保乳切緣陰性的定義：墨染組織無腫瘤，之后再定義為大于1 mm切緣無腫瘤即為切緣陰性,。 NAC后腫塊縮小或者達到pCR后保乳手術(shù)切緣是否可以按照初始保乳的標準,？對于NAC后腫瘤的退縮模式，主要有2種推測：一種是'同心圓'形的向心性退縮,；另一種是'蜂窩'狀離散性退縮,。如果屬于后一種，按照縮小腫塊范圍進行手術(shù),，即使切緣陰性,，遠離腫瘤中心區(qū)仍有殘余癌灶可能，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā),，這是NAC后接受保乳手術(shù)的患者局部復(fù)發(fā)率增加的潛在原因,。 NAC后按照初始腫塊大小切除病灶局部復(fù)發(fā)更少嗎？2017年St.Gallen國際乳腺癌會議與專家共識指出,，NAC后保乳手術(shù)切除范圍應(yīng)該按照NAC后的病灶范圍,，而無需按照原先腫塊范圍進行切除，除非經(jīng)病理檢測發(fā)現(xiàn)切緣腫瘤殘存,，或有蜂窩狀腫瘤退縮的證據(jù),，則需補充切除更多的可疑腺體組織。切緣仍然沿用初始保乳的標準,，只要在切除向心性退縮或者單一病灶墨染區(qū)未見腫瘤即可,。在2 mm內(nèi)切緣可見多灶殘余或者離散病灶，需要再次取切緣,。 而NAC后如何評價病灶范圍成為手術(shù)的關(guān)鍵,。未接受NAC的患者，普遍認為鉬靶和超聲可以準確預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的腫瘤大小。但NAC患者鉬靶和超聲的假陽性率會增高,，會把很多NAC后引起的炎癥和增生誤認為是腫瘤,。 近年來，MRI逐漸成為NAC后評估殘余腫瘤的主要方法,。Bhattacharyya等認為,，MRl評估的腫瘤退縮與組織病理學的符合率優(yōu)于超聲和鉬靶，在評估乳腺癌pCR方面有較高的敏感性(80%)和特異性(89%),。 3．適合新輔助化療后保乳的患者 初始保乳的局部復(fù)發(fā)率為5%～22%,，乳房全切術(shù)的局部復(fù)發(fā)率為4%～14%，與前兩者相比,，NAC后局部復(fù)發(fā)率(6.0%～22.5%)并沒有明顯的增加(表1),。NSABP B17和NSABP B27研究發(fā)現(xiàn)，NAC不能提高初始計劃保乳手術(shù)患者的實際保乳率,。 一項多中心前瞻性非對照研究顯示,，NAC提高保乳率相關(guān)因素有：原發(fā)腫瘤直徑≤4 cm、非小葉癌,、化療后殘瘤直徑≤2 cm等,。2008年美國國立癌癥研究院NAC后保乳治療適應(yīng)證包括：殘留腫瘤直徑<2 cm，無血管,、淋巴管侵犯,，單灶病變，組織學類型為浸潤性導(dǎo)管癌以及切緣陰性,。 浸潤性小葉癌通常呈多中心生長,，與浸潤性導(dǎo)管癌相比，其臨床緩解率較低,。浸潤性小葉癌是NAC后不適合行保乳手術(shù)的獨立預(yù)測因子,。 M．D.Anderson預(yù)后指數(shù)納入以下4項與NAC降期保乳同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風險升高相關(guān)的因素：初始cN2/cN3、NAC后乳腺殘留病灶直徑>2 cm,、殘留腫瘤多灶模式及血管、淋巴管侵犯,。每一因子計1分,，0～1分表示局部復(fù)發(fā)風險極低，3～4分表示局部復(fù)發(fā)風險高,。如果初始評分為3～4分則更應(yīng)該考慮行乳房切除術(shù),。 多中心和多病灶既往是初始保乳的禁忌證，但是由于腫瘤整形手術(shù)的出現(xiàn),，可以切除20%以上的腺體達到陰性切緣,，同時利用體積易位技術(shù)和體積置換技術(shù)達到保乳術(shù)后雙側(cè)更好的對稱性和患者的美容效果。 多中心多病灶乳腺癌NAC后保乳也是安全的,，一項納入德國3項NAC研究的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),，多中心病灶較單一病灶在無病生存,、總生存、無復(fù)發(fā)生存都要差,，但是獲得pCR或者成功保乳,，局部復(fù)發(fā)率并不增加。 NAC后保乳的禁忌證：廣泛的導(dǎo)管內(nèi)癌成分,、廣泛的皮膚受累,、臨床診斷炎性乳腺癌，伴有真皮淋巴管受侵等,。 三,、新輔助化療后保腋窩淋巴結(jié)的處理 目前SLNB已經(jīng)成為臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腋窩的標準處理方式，準確性可達96%,，假陰性率在6%以下,。對于NAC患者SLNB的時間選擇及安全性仍有較多爭論。 1．新輔助化療患者前哨淋巴活檢時機 NAC前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性,，SLNB在NAC前還是后進行有較多爭論,。在之前SLNB能取得前哨淋巴結(jié)(Sentinal lymph node, SLN)狀態(tài)的原始信息，避免被新輔助治療所干擾,。同時有利于下一步的治療方案的制定,，比如是否需要腋窩手術(shù)處理及局部區(qū)域放療。 NAC前SLNB提供初始腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)信息,，這種狀態(tài)更為準確,，很多醫(yī)師對NAC前SLNB經(jīng)驗豐富，不需要新的學習曲線,。缺點同樣存在,，經(jīng)歷2次手術(shù)；沒有得到NAC對淋巴結(jié)潛在降期作用的好處,，NAC可使25%～30%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性,，可能行單純SLNB即可，避免不必要的30%～50%腋窩淋巴結(jié)清掃,。如果唯一陽性的淋巴結(jié)在SLN并被切除,，就無法準確判斷NAC后陰性淋巴結(jié)的預(yù)后價值。 NAC前腋窩淋巴結(jié)臨床陽性,，穿刺也證實為癌細胞轉(zhuǎn)移者,，不適合NAC前SLNB。NAC后腋窩淋巴結(jié)降期,，臨床陰性,，SLNB狀態(tài)是否能夠代表腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，目前仍未達成共識。 2．新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性問題 NAC后行SLNB可避免NAC后SLN轉(zhuǎn)陰的患者行腋窩淋巴結(jié)清掃,。乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中,，95%是逐級轉(zhuǎn)移，僅有5%是跳躍轉(zhuǎn)移,。假設(shè)NAC后腋窩淋巴結(jié)降期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移路線是一個逆向緩解的過程,，否則SLNB可能并不能代表腋窩狀態(tài)，存在假陰性問題,。目前關(guān)于NAC后SLNB的大型臨床研究有3個,，不約而同設(shè)定可接受的假陰性率為10%。 ACOSOG Z1071研究入組663例臨床腋窩淋巴結(jié)陽性并穿刺證實轉(zhuǎn)移的患者,，SLN發(fā)現(xiàn)率為92.7%(639/689),，91.2%正確反映了腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，但是在310例淋巴結(jié)存在殘留病灶的患者中有39例SLN為陰性,，假陰性率為12.6%,，超過了10%的預(yù)設(shè)值，但是在預(yù)設(shè)亞組分析中發(fā)現(xiàn),，32.8%(172/525)患者在淋巴結(jié)處放置銀夾,，90例患者SLN中發(fā)現(xiàn)標記夾，假陰性率為7.4%,，而SLN中未發(fā)現(xiàn)標記夾及未放標記夾的亞組中,，假陰性率分別高達14.0%和13.6%。采用核素和藍染料雙示蹤發(fā)現(xiàn),，假陰性率為10.8%,；活檢3個以上SLN，假陰性率也可以降低到6.7%～9.0%,。 另外一項研究中,，如果NAC后采用雙示蹤法取得2枚以上SLN，SLN中小于0.2 mm的孤立轉(zhuǎn)移灶也被視為陽性淋巴結(jié),，假陰性率也可以降低到8.4%,。 NAC后SLN的成功率均在90%以上，假陽性率高于10%是臨床使用的一個障礙,。如果使用藍染料和核素雙示蹤,、陽性淋巴結(jié)標記、活檢3個及以上SLN以及診斷標準設(shè)定為任何大小的轉(zhuǎn)移均為陽性,，則假陰性率可以降低到可接受范圍。但是目前NAC后SLNB仍然缺乏長期的隨訪結(jié)果,，期待更多更長隨訪時間的研究結(jié)果,。 四、小結(jié) NAC為乳腺癌標準治療方案之一。NAC前后與初始外科處理不盡相同,。NAC降期保乳為其臨床目標之一,，也是相對安全的，但應(yīng)嚴格執(zhí)行保乳手術(shù)適應(yīng)證和合適的人群,，NAC前瘤床的標記也是必不可少的環(huán)節(jié),。目前SLNB在NAC患者中的應(yīng)用仍有爭論，需要在以后的工作中進一步探索,。NAC后SLNB,，無法達到以上降低假陰性率的條件則仍然需要進行腋窩清掃術(shù)。
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