4月1日，《大腦》雜志在線發(fā)表了題為《重新激活無義介導(dǎo)的mRNA降解通路可有效對抗C9orf72雙肽重復(fù)序列的神經(jīng)毒性》的研究論文,。該項(xiàng)研究揭示了導(dǎo)致部分肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的新機(jī)制,，證實(shí)了激活無義介導(dǎo)的mRNA降解通路可以作為治療ALS的新策略，并發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)有的用于治療哮喘的藥物有可能成為治療ALS的新藥,。該研究工作由中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所,、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐進(jìn)研究組完成。

ALS,，俗稱漸凍人癥,，是一種由于運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性死亡造成的嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。目前對ALS缺乏有效的干預(yù)治療手段,。一旦確診,，患者多在3-5年內(nèi)去世，因此對ALS新藥的研發(fā)有迫切需求,。C9orf72的遺傳學(xué)變異不僅是造成家族性ALS最常見的因素,，也會導(dǎo)致部分散發(fā)性ALS。與多數(shù)基因突變不同,，C9orf72 基因非編碼區(qū)內(nèi)的六堿基重復(fù)序列(HRE)是致病的主要原因,。這些重復(fù)序列還可以被翻譯成具有神經(jīng)毒性的雙肽重復(fù)序列。同時,，有證據(jù)表明C9orf72和其他一些ALS致病基因可能會影響RNA代謝等共同的功能通路,，但是它們造成神經(jīng)毒性的具體機(jī)制尚不完全明確。

在該研究中,，徐進(jìn)團(tuán)隊(duì)首先通過對ALS患者大腦組織,、人源細(xì)胞進(jìn)行大量生物信息學(xué)數(shù)據(jù)的分析和比對，發(fā)現(xiàn)C9orf72 六核苷酸重復(fù)序列可以抑制一條稱為無義介導(dǎo)的mRNA降解（NMD）通路,。然后他們在細(xì)胞,、果蠅、小鼠等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞\(yùn)用多種方法對這一結(jié)論進(jìn)行了驗(yàn)證,，并發(fā)現(xiàn)了C9orf72雙肽重復(fù)序列可以通過增加應(yīng)激顆粒(stress granule)并減少Processing body的產(chǎn)生來抑制NMD這一細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制,。NMD是細(xì)胞中清除有害、錯誤RNA產(chǎn)物的一種監(jiān)測及防御機(jī)制,。因此,，他們嘗試激活NMD通路來阻礙C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性并檢驗(yàn)NMD作為藥物靶點(diǎn)的可能性。在細(xì)胞和果蠅模型中增加NMD通路的核心蛋白UPF1的表達(dá)可以有效阻礙C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性,。此外,，通過對一些潛在的NMD激活劑進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)Tranilast有穩(wěn)定的激活NMD通路的特征,，并可以同樣對C9orf72重復(fù)序列的神經(jīng)毒性起到保護(hù)作用,。鑒于從1980年代開始Tranilast（曲尼斯特）就在臨床中用于治療哮喘，并有較強(qiáng)的安全性,，也可以通過血腦屏障,，這項(xiàng)新的研究將促進(jìn)Tranilast及其他NMD激活劑作為治療ALS創(chuàng)新藥的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究，為ALS患者帶來新的希望,。

該項(xiàng)工作主要由徐進(jìn)課題組博士許望超在研究員徐進(jìn)的指導(dǎo)下完成,，并得到了包普花、蔣昕和其他作者的幫助,。該工作得到國家自然科學(xué)基金(81771425),、百人計(jì)劃和上海浦江人才計(jì)劃(12PJ1410000)的資助。相關(guān)發(fā)明專利在審批中,。

模式圖,。C9orf72六核苷酸重復(fù)序列或GR/PR通過抑制NMD通路造成神經(jīng)元退化（上排）。通過過表達(dá)NMD核心基因UPF1或給予NMD激活劑Tranilast處理重新激活NMD通路后具有神經(jīng)保護(hù)作用（下排）,。