1  

英姐53歲。

剛過(guò)了2019年的元旦不久,，英姐出現(xiàn)了腹疼,、便血癥狀。

1月28日,，英姐到醫(yī)院做了胃鏡,，看到了病變，但是性質(zhì)不能確定,，活檢的病理結(jié)果認(rèn)為胃粘膜有中度淺表性胃炎,，但是沒(méi)有潰瘍。也沒(méi)有幽門(mén)螺旋桿菌感染,。

其他的常規(guī)檢查基本看不出什么問(wèn)題,。除了便血會(huì)有的便隱血，便常規(guī)的其他指標(biāo)都正常,。凝血功能正常,，常見(jiàn)的病毒感染檢查都是陰性，腫瘤標(biāo)記物檢查正常,，血常規(guī)也基本正常,。

英姐煩死了這些檢查，查半天查不出什么,。真不如大街上花幾塊錢(qián)問(wèn)一個(gè)算命的：我到底是怎么回事,？

但這又有什么辦法呢？如果算命的真能算得準(zhǔn),，他們也就不用在大街上討生活了,。

三天后,，英姐做了腸鏡檢查，在結(jié)腸肝曲部可以看到菜花樣腫物,，大小3.5x4.0cm, 經(jīng)活檢病理鑒定為中分化腺癌,。此外，結(jié)腸還有多發(fā)性息肉,，鑒定為腺瘤性息肉,。

又過(guò)了兩天，英姐做了腹部MRI,。在胃底體交界處,，發(fā)現(xiàn)胃體壁擴(kuò)散性不均勻增厚，很有可能是惡性病變,。

這一年的春節(jié),，是2月5日。在英姐所度過(guò)的50多個(gè)春節(jié)中,，這是最難的一個(gè),。春節(jié)的空氣里到處飄揚(yáng)著恭喜發(fā)財(cái)?shù)穆曇簦菍?duì)于英姐來(lái)說(shuō),，她只想搞清楚自己的病情到底是什么狀況,？是否有什么有效的治療方案？

2月15日,，在春節(jié)結(jié)束之后,，英姐到醫(yī)院進(jìn)行了胃腫塊和腹壁結(jié)節(jié)活檢，并放置了腹腔熱灌注引流管,。術(shù)中發(fā)現(xiàn),，腫瘤已經(jīng)在腹腔中廣泛擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，腹壁膈肌面及橫結(jié)腸處可見(jiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié),。

根據(jù)術(shù)后的病理鑒定結(jié)果,，胃壁結(jié)節(jié)為低分化腺癌，腹壁結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌,，應(yīng)該是胃癌轉(zhuǎn)移所致,。

胃壁和腹壁結(jié)節(jié)的免疫組化染色結(jié)果分別是：

• 胃壁結(jié)節(jié)：CK?Pan(+)， EMA (+), P53 (+),， LCA (?) ,，MUC5AC (+) ，MUC?6(+),， Ki67（20%＋）,；

• 腹壁結(jié)節(jié)： CK?Pan(+),， EMA (+), P53 (+) ,，WT1 (?) ,，LCA (?) ，MUC5AC (+) ,，MUC?6 (?) ,，Ki67 (10%+)。

有人看到這個(gè)病理檢查結(jié)果,，會(huì)問(wèn)：你是猴子派來(lái)搞笑的吧,？這些結(jié)果誰(shuí)看得懂啊,？

說(shuō)對(duì)了,，病理檢查在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期以來(lái)就是個(gè)笑話，患者看不懂可以理解,，有的醫(yī)生也看不懂,！因?yàn)榭床欢圆恢匾?，然后質(zhì)量也下降,，進(jìn)入惡性循環(huán)了。

在美國(guó),，病理檢查的結(jié)果非常重要,，不但用來(lái)確認(rèn)是否是癌，是原位癌還是轉(zhuǎn)移癌,，關(guān)鍵很多治療都是根據(jù)病理報(bào)告進(jìn)行的,。

回到英姐的這個(gè)免疫組化結(jié)果，看著很熱鬧,，但是有重要的指標(biāo)沒(méi)有查,，這里留下一個(gè)梗，我們后面會(huì)說(shuō),。

至此,，英姐的正式診斷為：

1. 胃惡性腫瘤（低分化腺癌并腹腔廣泛轉(zhuǎn)移）

2. 結(jié)腸癌（肝曲，中分化腺癌）

2月18日,，當(dāng)別人開(kāi)始準(zhǔn)備鬧元宵的時(shí)候,，英姐開(kāi)始了化療。

(圖片來(lái)源：Image by lizhi zhong from Pixabay）

醫(yī)院給英姐準(zhǔn)備的是腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC）,，這是一種將濃縮,、較高溫度的化療藥物直接灌注入腹腔的治療方式，灌注藥物的溫度一般是42.8°C ～ 43.8°C,。英姐使用的化療藥物為順鉑,、多西他賽。除了HIPEC局部化療,，英姐也使用了5-氟尿嘧啶,，進(jìn)行系統(tǒng)化療,。

別人鬧元宵，吃的是熱騰騰的湯圓,；英姐是直接灌注熱騰騰的化療藥物,。

別人鬧元宵，要猜燈謎,；英姐要猜的謎是：這治療到底有沒(méi)有效,？

2月22日，熱灌注化療結(jié)束,，腹腔熱灌注管撥出,。幸好，在化療期間,，除了輕微乏力,、頭暈，英姐沒(méi)有特殊不適,。

英姐的體力狀況（ECOG）評(píng)分為一分,，也就是能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作,，但不能從事較重的體力活動(dòng)。

  2  

對(duì)目前的治療信心不足的英姐,，想知道是否還有更好的辦法,？

都說(shuō)美國(guó)的癌癥治療效果好，但是去美國(guó)治療也不太現(xiàn)實(shí),。一個(gè)偶然的機(jī)會(huì),，英姐聽(tīng)說(shuō)可以通過(guò)國(guó)際醫(yī)療機(jī)構(gòu) MORE Health 愛(ài)醫(yī)傳遞，獲得美國(guó)醫(yī)生的診療建議,。

通過(guò)進(jìn)一步了解,，英姐覺(jué)著這是一家可靠的機(jī)構(gòu)，辦事都很認(rèn)真,，國(guó)外簽約的也是一流醫(yī)院正規(guī)的醫(yī)生,，不但可以提供第二診療建議，如果真需要國(guó)外才有的新藥,，醫(yī)生也可以開(kāi)處方購(gòu)買(mǎi),。英姐覺(jué)得可以先聽(tīng)聽(tīng)美國(guó)醫(yī)生的意見(jiàn)。

愛(ài)醫(yī)傳遞聯(lián)系到的是美國(guó)印第安納大學(xué) (IU) 醫(yī)學(xué)院的腫瘤學(xué)教授 O'Neil 博士,，他也是該醫(yī)學(xué)院 Simon 癌癥中心的胃腸癌研究項(xiàng)目的主任,，專長(zhǎng)就是胃腸道癌癥。

看了病歷以及基因檢查的結(jié)果之后，O'Neil博士認(rèn)為英姐的治療前景是不錯(cuò)的,。

之前,，英姐同時(shí)做了腫瘤組織和血液樣品的基因檢查，兩份報(bào)告基本一致,，都查到了19個(gè)基因的21個(gè)突變，雖然目前尚未有正式的靶向治療辦法,，但已經(jīng)有一些臨床試驗(yàn)在展開(kāi),，針對(duì)其中的FGFR3、FLT3,、POLE等突變,。

比如有一個(gè)泛 FGFR 的靶向藥物 Erdafitinib, 對(duì)攜帶FGFR突變的尿路上皮細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療后，客觀緩解率達(dá)42%[1],。

又比如目前有一個(gè)二期臨床試驗(yàn),，治療對(duì)象是攜帶POLE突變的實(shí)體瘤癌癥患者，治療使用的是PD-1抗體O藥,，進(jìn)行免疫治療 [2],。

除了查到發(fā)生突變的基因，在英姐的癌組織檢查結(jié)果中,，還有一個(gè)重要的指標(biāo),，是“腫瘤突變負(fù)荷”（TMB），數(shù)值是10.00 Muts/Mb,， 也就是每一百萬(wàn)個(gè)堿基對(duì),，就有10個(gè)基因突變。這個(gè)基因突變率,，算是比較高的,。

為什么基因突變?cè)蕉啵炊鴷?huì)對(duì)免疫治療效果越好呢,？難道不是基因突變導(dǎo)致了癌癥嗎,？很多人想不通。

但是,，世間的事情就是這樣,，很多事物實(shí)際的價(jià)值，并不是按設(shè)計(jì)的劇本演繹,。

比如說(shuō),，古人用來(lái)陪葬的物件，本來(lái)是給逝去的人到另外一個(gè)世界使用,，但是如果被考古發(fā)現(xiàn)出來(lái),，其實(shí)際價(jià)值就是幫助現(xiàn)代的人了解古人的生活方式。

基因突變也是一樣，本來(lái)突變?cè)蕉?，就有更多的機(jī)會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致癌癥的癌基因,。但是，對(duì)于像英姐這樣的患者來(lái)說(shuō),，癌癥已經(jīng)產(chǎn)生了,，沒(méi)有可以穿越回去的月光寶盒，也沒(méi)有辦法改變什么,，治療才是重點(diǎn),。

也正是因?yàn)橥蛔兌啵┘?xì)胞產(chǎn)生的癌新抗原就多,，這些抗原與人體本來(lái)就有的正?？乖惶粯樱菀妆幻庖呦到y(tǒng)所識(shí)別,，并產(chǎn)生針對(duì)這些抗原的免疫力,；而一但使用PD－1抗體等免疫治療藥物之后，患者針對(duì)這些癌新抗原的免疫力獲得增強(qiáng),，對(duì)癌細(xì)胞的打擊就會(huì)更有力,，治療效果自然就更好。

正是因?yàn)榭吹搅诉@個(gè)TMB的結(jié)果,，O'Neil博士認(rèn)為,，英姐目前應(yīng)該做的治療，是用PD-1抗體O藥,，同時(shí)聯(lián)合化療（奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶）,，而不是腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC）。

  3  

為什么O'Neil博士會(huì)這樣建議呢,？

治療,，是爭(zhēng)分奪秒跟癌癥病情搶奪患者生的希望。一個(gè)合理的治療,，不只是希望看到療效,，也是希望在目前條件下獲得最大可能的療效。

我們來(lái)捋一捋O'Neil博士的思路,。

首先,，作為一種局部治療，HIPEC的治療效是有限的,，只適用于癌細(xì)胞尚未遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的情況[3],。

即便轉(zhuǎn)移灶都在腹腔，根據(jù)國(guó)外的治療經(jīng)驗(yàn),，一般是腹膜轉(zhuǎn)移灶指數(shù)比較低的患者,，才容易獲益于HIPEC,。這轉(zhuǎn)移灶指數(shù)，不只計(jì)算轉(zhuǎn)移灶的大小,，也計(jì)算轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目,。

對(duì)于英姐來(lái)說(shuō)，胃癌已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移,，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量腹膜轉(zhuǎn)移灶,，在這種情況下接受HIPEC效果就不佳了，系統(tǒng)性化療是更好的選擇,，也就是通過(guò)靜脈注射的方式給藥,，讓化療藥能進(jìn)入血液循環(huán)，輸送到全身組織,。

其次，化療也不是治療胃癌最有效的方法,。目前最能帶來(lái)希望的治療,，是癌癥免疫治療。而且正如前面所述,，英姐應(yīng)該屬于對(duì)免疫治療應(yīng)答比較好的那類人,。

2018年，美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）,，因?yàn)閷?duì)癌癥免疫治療的研究獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。到目前為止，針對(duì)PD－1或PD－L1的癌癥免疫治療,，在美國(guó)已經(jīng)有六款藥物,，在中國(guó)也有兩款國(guó)產(chǎn)的PD－1單抗獲得了正式批準(zhǔn)。但是,，這些藥物獲得批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不太一樣,。

2017年，PD－1抗體O藥在日本獲得批準(zhǔn),，用于治療對(duì)化療產(chǎn)生耐藥的胃癌,。讓O藥獲得批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，來(lái)自一個(gè)名為ATTRACTION-2的III期臨床試驗(yàn),，治療對(duì)象是無(wú)法手術(shù),，或者是已經(jīng)復(fù)發(fā)的胃癌患者，之前至少已經(jīng)接受了兩線化療,。當(dāng)然,，這些患者的情況比英姐更嚴(yán)重，但是O藥能夠把死亡風(fēng)險(xiǎn)減少37%,，讓患者的總生存期（OS）有所提高 [4],。

不過(guò)并不是所有使用O藥的患者，都能獲得杠杠的治療效果。對(duì)患者的分析發(fā)現(xiàn),，如果基因突變比較多,，比如說(shuō)像英姐TMB高這樣的情況，O藥的治療效果就比較好,，客觀觀緩率可以達(dá)到31%,。相比之下，整體上O藥對(duì)胃癌的客觀緩解率只有19% [5],。

此外,，英姐攜帶有POLE基因突變，這個(gè)POLE到底是干什么的呢,？它是DNA聚合酶的一個(gè)催化亞基,，具有3'→5'核酸外切酶活性，在DNA復(fù)制和校正中具有重要作用,。如果這個(gè)基因發(fā)生突變,，DNA復(fù)制過(guò)程中的校正功能就會(huì)有缺陷，會(huì)有更多基因發(fā)生突變,，TMB值也就會(huì)高,，也會(huì)有更多的癌新抗原。

總之,，目前認(rèn)為,，攜帶POLE基因突變的實(shí)體瘤患者，使用O藥的效果可能更好,。前面也提到過(guò),，目前有臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證這個(gè)理論。

總結(jié)一下,，英姐的TMB比較高,，O藥治療的效果就會(huì)比較好；而英姐攜帶POLE基因突變,，進(jìn)一步增加了O藥顯效的可能性,。這就相當(dāng)于給PD－1抗體藥的療效上了雙保險(xiǎn)。

感覺(jué)要是不幸得了癌癥,，最好就是讓暴風(fēng)雨來(lái)得更猛烈一點(diǎn),，讓突變更多一些，這樣可以為免疫治療的效果多上幾層保險(xiǎn),。

但是,，對(duì)于胃癌來(lái)說(shuō)，如果只是靠一個(gè)O藥,，效果可能還是不夠好,。

在美國(guó),，K藥也被批準(zhǔn)了用于治療胃癌，但是患者需要有PD－L1表達(dá),。如果胃癌患者化療二線之后復(fù)發(fā),，只是單獨(dú)使用K藥來(lái)治療，即便是有PD－L1表達(dá),，客觀緩解率也只有13%,。

有什么辦法可以提高藥效呢？從一些早期臨床的試驗(yàn)結(jié)果可以看出,，如果PD－1抗體聯(lián)合化療進(jìn)行治療,，客觀緩解率可以大大提高。

比如說(shuō),，根據(jù)2019年ASCO－GI會(huì)議的報(bào)道,，百濟(jì)神州的PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合化療（奧沙利鉑＋卡培他濱），對(duì)進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行一線治療后,，客觀緩解率達(dá)到了46.7%[6],。關(guān)鍵的一點(diǎn)是，這個(gè)臨床試驗(yàn)沒(méi)有對(duì)患者挑挑揀揀,，沒(méi)有只揀軟柿子,，不管患者是否PD－L1表達(dá),，不管基因突變多不多,，都可以入組治療。

感覺(jué)如果是突變多的患者,，客觀緩解率還會(huì)更高,！

這個(gè)治療使用藥物的具體劑量為：

• 替雷利珠： 200mg，IV Q3W,；

• 奧沙利鉑：130mg / m 2 ,，IV Q3W，最多6個(gè)周期,；

• 卡培他濱：1000mg / m 2 ,，第1-14天BID，然后Q3W,。

  4  

前面說(shuō)的都是胃癌的治療,，大家看到這，可能會(huì)有一個(gè)疑問(wèn)：結(jié)腸癌的問(wèn)題怎么解決,？

在美國(guó),，O藥也獲得了批準(zhǔn)，用于結(jié)直腸癌二線治療,，不過(guò)需要達(dá)到兩個(gè)指標(biāo)：“錯(cuò)配修復(fù)缺陷”（dMMR）和“微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定”（MSI-H）,。這兩個(gè)指標(biāo),，和TMB一樣，反映的都是患者體內(nèi)基因突變的增多,。

有研究發(fā)現(xiàn),，在結(jié)直腸癌中，MSI-H和TMB是正相關(guān)的,，99.7%的MSI-H患者,，TMB都很高。但是TMB指標(biāo)可以作為T(mén)MB的補(bǔ)充,，因?yàn)橛泻苌僖恍┗颊?，其?shí)基因突變已經(jīng)比較多了，TMB已經(jīng)達(dá)標(biāo),，但是沒(méi)有達(dá)到MSI-H,，如果使用免疫治療，可能還是會(huì)有很好的效果 [7],。

比如一名45歲的白人女性,，診斷為III期直腸癌，但是屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）,。在初始治療之后,，她出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，但拒絕進(jìn)行補(bǔ)救手術(shù)或放化療,。 根據(jù)手術(shù)樣本的基因檢查結(jié)果來(lái)看,，她的TMB很高，有14個(gè)mut / Mb,。于是,，她開(kāi)始超適應(yīng)癥使用O藥治療，結(jié)果獲得了完全緩解,。

解釋一下,，完全緩解就是癌癥基本完全消失了。報(bào)道中的這個(gè)患者,，使用內(nèi)窺鏡檢查,，根本沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有任何腫瘤的蹤跡。

更重要的是,，完全緩解至少持續(xù)了18個(gè)月[7],。

什么叫至少18個(gè)月？意思就是到提交文章的時(shí)間,，患者仍然保持著“無(wú)癌”狀態(tài),！估計(jì)研究者本來(lái)也希望完全緩解的時(shí)間更長(zhǎng)一點(diǎn)，但是等不及了,，必須要發(fā)表論文,，只能先就此打住,。

英姐的TMB檢查結(jié)果來(lái)自胃癌組織,，因?yàn)榻Y(jié)腸癌的樣品沒(méi)有進(jìn)行檢查,，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)并不清楚腸癌是否也是TMB較高,。但是,，因?yàn)檠簶颖净驒z查結(jié)果跟胃癌組織樣品基本一致，可以推測(cè)胃癌的基因型是主要的,，結(jié)腸癌的結(jié)果也非?？赡苁且恢碌?。

再說(shuō)呢,，英姐攜帶有 POLE基因突變,，這也預(yù)示著對(duì)O藥效果可能比較好。說(shuō)到POLE,，就不得不提一下浙江省腫瘤醫(yī)院和至本醫(yī)療的一個(gè)聯(lián)合研究,，他們發(fā)現(xiàn)在中國(guó)的結(jié)直腸癌患者中，POLE基因突變的頻率為6.5%,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國(guó)家的患者[8],，因此，國(guó)人有可能有更多機(jī)會(huì)受益于癌癥免疫治療,。

所以,，英姐如果使用O藥，不但可以治療胃癌,，也可以治療結(jié)腸癌,，妥妥的一石二鳥(niǎo)！

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O'Neil博士推薦的PD-1單抗聯(lián)合化療,，單抗使用的O藥,，化療是奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶,，具體建議是這樣的：

• 奧沙利鉑： 85mg / m 2 ,，Q2W；

•  5-氟尿嘧啶：靜滴,，2200mg / m 2 /48小時(shí),，Q2W；

• O藥（納武單抗）：240mg, Q2W,。

O'Neil博士認(rèn)為,，至少需要進(jìn)行四個(gè)周期的治療，然后重復(fù)進(jìn)行液體活檢和CT檢查,。

因?yàn)槟壳耙呀?jīng)出現(xiàn)了腹腔轉(zhuǎn)移,，沒(méi)有必要貿(mào)然進(jìn)行手術(shù)，首選應(yīng)該是化療,、免疫治療這樣的系統(tǒng)治療,，才能更好地控制整體的疾病發(fā)展,。

如果在系統(tǒng)治療后，腹腔轉(zhuǎn)移灶消失了,，同時(shí)又沒(méi)有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶,，則可以考慮減積手術(shù)甚至根治手術(shù)。

對(duì)于之前的檢查,，O'Neil博士也提出了一個(gè)疑問(wèn)：在免疫組化結(jié)果中,，沒(méi)有看到HER2和 PD-L1 的檢查結(jié)果。

PD-L1是為了判斷是否會(huì)從免疫治療獲益,，雖然這個(gè)檢查應(yīng)該做,，但是因?yàn)橛谢蛲蛔儥z查，PD-L1的數(shù)據(jù)已經(jīng)不太重要了,。

但是HER2的數(shù)據(jù)卻很重要,，這是一個(gè)胃癌的靶向治療靶點(diǎn)，如果是HER2陽(yáng)性,，可以使用抗HER2抗體赫賽汀來(lái)進(jìn)行靶向治療,。

在2019年ASCO－GI會(huì)議上，也發(fā)表過(guò)一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果：PD－1抗體K藥 ＋赫賽汀+奧沙利鉑＋卡培他濱,，對(duì)HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌進(jìn)行一線治療,，客觀緩解率達(dá)到了83%！

所以,，如果英姐查出是HER2陽(yáng)性,，需要及時(shí)更新治療方案，加入赫賽汀治療,，以獲得更好的治療效果,。

除此之外，O'Neil博士還建議英姐每天進(jìn)行30分鐘的輕負(fù)荷運(yùn)動(dòng),，同時(shí)補(bǔ)充高蛋白飲食,。

  6  

回想一下英姐的病情，在一開(kāi)始的時(shí)候,，英姐只是有便血的情況,，其他檢查基本都正常。如果英姐對(duì)便血不重視,，病情就會(huì)拖得更嚴(yán)重,。

所以，每一個(gè)看到這個(gè)病例的人,，一定要記?。?strong>重視便血！如果出現(xiàn)這情況,，一定要到醫(yī)院進(jìn)行檢查,，及時(shí)排除胃腸道或者其他腫瘤的可能性,。

對(duì)于后續(xù)的治療，英姐對(duì)O'Neil博士的第二診療建議很滿意,，與主治醫(yī)生商議后，基本依從了O'Neil博士的建議,，只是對(duì)O藥的劑量做出了調(diào)整,，使用了比較適合中國(guó)人的劑量（180毫克）。

希望英姐治療順利,。

希望英姐的下一個(gè)春節(jié),，可以愉快度過(guò)。

(圖片來(lái)源：Image by Annette Meyer from Pixabay）