吸煙的人吶，不僅勸不聽,，還會(huì)找一堆歪理,，力證“吸煙也不全是壞處”。

例如,，吸煙的肺癌患者免疫治療效果更好這件事[1],，因?yàn)榭茖W(xué)家們一直沒能解答出其中的機(jī)制，就免不了成為一些“老煙槍”的擋箭牌,。

但是,，近日發(fā)表在《自然·通訊》上的文章，將這塊“擋箭牌”一拳錘得稀爛,。

根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心周光彪博士及其團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果,，香煙煙霧中的致癌物質(zhì)可以誘導(dǎo)PD-L1水平升高，PD-L1可以幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞識(shí)別,，使T細(xì)胞抗癌活性降低,，機(jī)體免疫力降低，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[2],。

只是恰好,，癌癥發(fā)生后PD-L1水平在一定程度上代表了免疫治療的效果，水平越高,，治療效果越好,。但是治療效果再怎么好，如果最初就不抽煙，可能壓根就沒癌癥什么事兒,。

所以,，這種“好的治療效果”，你還想要嗎,？

周光彪博士

也就是說,，抽煙先把抽煙的人推給了死神，免疫治療恰好也在這條道上,，就把其中一部分抽煙的人給撈回來了,。

所以啊，千萬別覺得這是好事,，要是想通過吸煙提高免疫治療對(duì)肺癌的效果,，那絕對(duì)是死神面前跳舞了，而且大概率是要在死神面前一直跳下去了,。

或許,，煙民都喜歡吃蘋果？

免疫治療的實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用,，無疑是人類抗擊癌癥歷史上十分關(guān)鍵的一步,。其卓越的有效性和持久性，都讓人對(duì)免疫療法的未來充滿期待,。

2018年6月,，美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》發(fā)表了免疫檢查點(diǎn)抑制劑迄今隨訪時(shí)間最長(zhǎng)研究結(jié)果，展現(xiàn)了免疫治療強(qiáng)大威力：所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率高達(dá)16%,，較歷史數(shù)據(jù)翻了好幾翻,，并且，如果患者PD-L1表達(dá)水平超過50%,，那么5年生存率將高達(dá)43%,，患者的生存時(shí)間和PD-L1表達(dá)水平呈正相關(guān)[3]。

PD-L1表達(dá)水平超過50%的患者,，5年生存率更高

但是同時(shí),，這項(xiàng)研究也向科學(xué)家們提出了新的疑問，吸煙的患者似乎更容易在免疫治療中受益——在16位活過5年的患者中,，有14人（87.5%）有吸煙史,，或者正在抽煙,。

總不能是吸煙有助于免疫治療吧,？

有人猜想，這是由于吸煙造成了大量的基因突變,，腫瘤突變負(fù)荷的水平越高,，免疫治療的效果就越好。

周博士則是從免疫逃逸機(jī)制的角度來思考的。他認(rèn)為,，可能是煙草中的某些致癌物質(zhì)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,。所以在實(shí)驗(yàn)的最開始，周博士就沖著腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵——PD-L1的水平變化去了,。

你抽的煙,，不僅傳給了子孫后代，還成了腫瘤的同黨

煙草煙霧的致癌作用在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)能夠窺得一斑,。在煙霧提取物濃度只有20%-40%的情況下,，僅僅2-24小時(shí)的煙霧提取物處理，就可以讓肺上皮細(xì)胞的PD-L1水平顯著升高,。

不論是正常人肺上皮細(xì)胞還是肺癌細(xì)胞,，都會(huì)被煙霧提取物誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，而肺癌細(xì)胞受到的影響還要更高一些,，PD-L1水平幾乎是基線時(shí)的2倍,。

所以，可不是“吸煙有助于免疫治療”,，是吸煙誘導(dǎo)免疫逃逸?。?/span>在煙霧致癌物質(zhì)的誘導(dǎo)下,，高水平的PD-L1幫助腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞的識(shí)別,，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

香煙煙霧提取物顯著提高了細(xì)胞中PD-L1表達(dá) 左為正常肺上皮細(xì)胞,，右為肺癌細(xì)胞

研究人員將香煙煙霧中的幾種致癌物質(zhì)分離,，分別用它們處理肺上皮細(xì)胞，找到了使PD-L1水平上調(diào)的關(guān)鍵物質(zhì)——BαP（苯并芘）,。讓小鼠口服BαP,，可以誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞PD-L1水平升高。而使用PD-L1抗體阻斷PD-L1,，可以有效減少病變面積,，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

BαP致癌可是有前科的,，而科學(xué)家們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，苯并芘受體AhR在BαP誘導(dǎo)癌癥的過程中發(fā)揮了重要作用[5,6]。那么,，阻滯AhR,，是否能夠挽救一下吸煙誘導(dǎo)的免疫逃逸和癌癥呢？

研究人員構(gòu)建了AhR缺陷型小鼠,。果然,，在AhR缺失的情況下,，BαP對(duì)PD-L1的誘導(dǎo)作用減弱了不少，PD-L1水平比野生型小鼠低,，也就意味著T細(xì)胞活性的相對(duì)升高,，這下，BαP想要誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生肺癌就沒那么容易了,，小鼠的壽命顯著延長(zhǎng),。

在BαP的誘導(dǎo)下，AhR缺失型小鼠腫瘤體積明顯較小

于是,，AhR和癌癥之間的關(guān)系引起了研究人員的興趣,。他們對(duì)62名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者做了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)吸煙患者比不吸煙患者的AhR水平較高,，相應(yīng)的PD-L1水平也較高,。

并且，AhR的水平還和免疫治療的效果有關(guān),。在接受PD-L1抗體治療的NSCLC患者中,，病情較為穩(wěn)定的患者中有81.3%的人腫瘤組織的AhR水平都較高。這么看來,，AhR也可以作為免疫治療的一個(gè)標(biāo)志物了,。

AhR不僅可以作為標(biāo)志物，通過抑制AhR來抗癌,，效果也不錯(cuò),。

研究人員構(gòu)建了肺癌小鼠模型，在給小鼠注射AhR抑制劑之后,，腫瘤組織的PD-L1水平降低,，CD8+、CD4+等免疫細(xì)胞水平都有所升高,，腫瘤生長(zhǎng)被明顯抑制,，小鼠壽命延長(zhǎng)。

AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合治療的小鼠壽命最長(zhǎng)（藍(lán)色）,，PD-L1抗體治療（綠色）和AhR抑制劑治療（紅色）次之

AhR抑制劑還可以提高PD-L1抗體的免疫治療效果,，免疫細(xì)胞水平相比PD-L1抗體單獨(dú)治療時(shí)要高了不少，小鼠的生存率也有所上升,。

在結(jié)腸癌和纖維肉瘤小鼠模型中,，AhR抑制劑和PD-L1抗體的聯(lián)合使用也顯示出了良好的效果，治療效果要優(yōu)于二者單獨(dú)使用,，并未見嚴(yán)重不良反應(yīng),。

通過這項(xiàng)研究，我們終于解開了“吸煙的腫瘤患者免疫治療效果更好”這個(gè)謎題,，也再一次向煙民們提出警告：PD-L1水平都已經(jīng)升高啦,！T細(xì)胞都被抑制啦！不要再抽煙啦,！

并且,，誘導(dǎo)PD-L1水平升高的致癌物質(zhì)是從香煙煙霧中分離出來的。劃重點(diǎn),，煙霧,！希望每個(gè)不吸煙的小天使都能徹底擺脫二手煙、三手煙,、n手煙吧,。。,。

參考文獻(xiàn)：

1. Borghaei H, Pazares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639.DOI:10.1056/NEJMoa1507643

2. Wang G Z, Zhang L, Zhao X C, et al. The Aryl hydrocarbon receptor mediates tobacco-induced PD-L1 expression and is associated with response to immunotherapy[J]. Nature Communications, 2019, 10(1): 1125.DOI:10.1038/s41467-019-08887-7

3. Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

4. Rizvi N A, Hellmann M D, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 124-128.DOI:10.1126/science.aaa1348

5. Wang G, Cheng X, Zhou B, et al. The chemokine CXCL13 in lung cancers associated with environmental polycyclic aromatic hydrocarbons pollution[J]. eLife, 2015.DOI:10.7554/eLife.09419

6. Shimizu Y, Nakatsuru Y, Ichinose M, et al. Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, 97(2): 779-782.DOI:10.1073/pnas.97.2.779

本文作者  |  王雪寧

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