作者：Leona A. Doyle MD   馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院病理學系

世界衛(wèi)生組織于2013年發(fā)表了軟組織和骨骼腫瘤分類（1）,，于前一個版本之間間隔了11年,，在此期間,，軟組織和骨腫瘤分類發(fā)生了許多變化，主要在于基因檢測技術(shù)的發(fā)展,，在不同腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)新的基因差別,，從而產(chǎn)生了新的診斷。

此外,，已經(jīng)描述了幾種新的形態(tài)學上不同的腫瘤類型，通常伴隨著它們的新的遺傳變化,?；诮M織學和遺傳學上發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，對軟組織和骨腫瘤的發(fā)病機制進行分類和理解的進展,，在軟組織和骨骼病理學領(lǐng)域尤為重要,，可能比許多其他病理學領(lǐng)域更為重要，血液淋巴瘤形成除外,。雖然在良性軟組織和骨腫瘤中描述了許多有趣的分子遺傳學發(fā)現(xiàn),，但是本文將重點關(guān)注軟組織和骨肉瘤分類的變化，和具有中等生物學潛力的軟組織和骨腫瘤（即局部侵襲性或很少轉(zhuǎn)移的腫瘤）,，對這些腫瘤的新分子見解,，以及相關(guān)的手術(shù)和臨床意義。 根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)量中的腫瘤分類對這些變化進行審查,。 這些變化以及良性軟組織和骨腫瘤中的變化總結(jié)在表1和2中,。

• 縮寫：BCOR，BCL6輔阻遏; CAMTA1,，鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1; CCNB3,，細胞周期蛋白B1; CIC，capicua轉(zhuǎn)錄抑制因子; DFSP,，dermatofibrosarcoma protuberans; DUX4,，雙同源框，4; EWSR1,，EWS RNA結(jié)合蛋白1; FOSB,，F(xiàn)BJ小鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源物B; GIST，胃腸道間質(zhì)瘤; LGFMS,，低級纖維粘液樣肉瘤; MUC4,，粘蛋白-4; MYH9，肌球蛋白,，重鏈9,，非肌肉; MYOD1，肌原性分化1; NAB2,，NGFI-A結(jié)合蛋白2; NCOA2,，核受體輔激活因子2; NOTCH，神經(jīng)源性基因座缺口同源蛋白; PHF1,，PHD指蛋白1; PNET,，原始神經(jīng)外胚層腫瘤; SEF,，硬化性上皮樣纖維肉瘤; SERPINE1，絲氨酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制劑,，進化枝E（nexin,，纖溶酶原激活物抑制劑1型）; SFT，孤立性纖維瘤; STAT6 ; 信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6; TFE3,，與IGHM增強子3結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子; USP6,，泛素羧基末端水解酶6; 世衛(wèi)組織，世界衛(wèi)生組織; WWTR1,，含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1的WW結(jié)構(gòu)域; YAP1,，是相關(guān)蛋白1。

• 縮寫：BCOR,，BCL6輔阻遏; CAMTA1,，鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1; CCNB3,，細胞周期蛋白B1; CDK4 ; 細胞周期蛋白依賴性激酶4; CIC，capicua轉(zhuǎn)錄抑制因子; DUX4,，雙同源框,，4; HEY1，與YRPW基序1相關(guān)的毛發(fā)/增強分裂; IDH,，異檸檬酸脫氫酶; MDM2,，小鼠雙分鐘2同系物; NCOA2，核受體輔激活因子2; PNET,，原始神經(jīng)外胚層腫瘤; TFE3,，與IGHM增強子3結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子; USP6，泛素羧基末端水解酶6; 世衛(wèi)組織,，世界衛(wèi)生組織; WWTR1,，含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1的WW結(jié)構(gòu)域; YAP1,，是相關(guān)蛋白1,。

軟組織腫瘤

脂肪細胞瘤

這類腫瘤中最顯著的變化是術(shù)語“圓形細胞脂肪肉瘤”的刪除,，其描述了高級粘液樣脂肪肉瘤亞組中存在的形態(tài)學外觀,。根據(jù)細胞程度,，粘液性脂肪肉瘤使用3級系統(tǒng)分級為低級,，中級或高級,。在給定的腫瘤中可以觀察到不同等級之間的過渡,，應該報告最高等級,。高級粘液樣脂肪肉瘤最常表現(xiàn)為梭形細胞形態(tài),，但偶爾會出現(xiàn)圓形細胞外觀，這在以前稱為“圓形細胞脂肪肉瘤”; 相同的遺傳學發(fā)現(xiàn),，即FUS-DDIT3 [融合于肉瘤-DNA損傷誘導型轉(zhuǎn)錄本3]或不太常見的EWSR1-DDIT3融合基因,，存在于兩種組織學類型中。無論圓形細胞或梭形細胞腫瘤細胞形態(tài)如何,，高級粘液樣脂肪肉瘤都具有相同的預后信息,，與低度惡性腫瘤相比，轉(zhuǎn)移頻率更高,，存活率更低3 - 5,。

2013年分類中刪除了“混合型脂肪肉瘤”的類別。此類別先前已被保留用于那些表現(xiàn)出粘液樣,，和/或分化良好/去分化,，和/或多形性脂肪肉瘤明顯組合的組織學特征的腫瘤。然而,，共識意見承認顯示這種混合模式的腫瘤最可能代表去分化脂肪肉瘤,。對于那些不能進行細分的脂肪肉瘤的罕見病例，術(shù)語“未另行說明的脂肪肉瘤”保留為國際疾病分類代碼,。

去分化脂肪肉瘤的定義,，從其先前的定義略微修改為與高分化脂肪肉瘤/非典型脂肪瘤相關(guān)的“非脂肪性肉瘤”,，以認識到一小部分病例實際上可能在去分化成分中顯示出成脂性分化。 （即罕見病例可能是“脂肪生成”）,。該發(fā)現(xiàn)被稱為具有“同源脂肪細胞分化”或“多形性脂肪肉瘤樣特征”的去分化脂肪肉瘤6,，7。

成纖維細胞/肌纖維母細胞瘤

2013年分類中包括隆凸性皮膚纖維肉瘤和密切相關(guān)的巨細胞成纖維細胞瘤; 他們之前在世衛(wèi)組織皮膚腫瘤卷中有所描述,。這兩種腫瘤均具有染色體17和22的重排,，導致嵌合基因PDGFB- COL1A1的形成（血小板衍生的生長因子β多肽 - 膠原，I型,，α1）,。顯示各自組織學特征的雜交腫瘤確認了它們共同的生物學起源。Dermatofibrosarcoma protuberans被歸類為很少轉(zhuǎn)移（中間）腫瘤,，但應注意只有當存在纖維肉瘤變化的成分時才能獲得轉(zhuǎn)移潛能,。巨細胞成纖維細胞瘤屬于局部侵襲性（中間）類別，因為它在大約50％的病例中復發(fā),，但不會轉(zhuǎn)移,。

“血管外皮細胞瘤”的子類別已經(jīng)從“胸膜外孤立性纖維瘤”（SFT）的分類中刪除，因為現(xiàn)在已經(jīng)確定這個過時的術(shù)語包括代表SFT的細胞實例的腫瘤,，以及可能的其他不同的腫瘤類型。組織學上類似于SFT,。在SFT中鑒定出染色體12q上復發(fā)的染色體內(nèi)重排,，其導致NAB2-STAT6（NGFI-A結(jié)合蛋白2-信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子6）融合癌基因的形成（包括惡性和去分化腫瘤，以及各種腫瘤）,。 2013年,，即當前世界衛(wèi)生組織數(shù)量公布后的解剖位置8 - 10。這一發(fā)現(xiàn)導致人們認識到所謂的腦膜血管外皮細胞瘤實際上是在腦膜中出現(xiàn)的SFT,。11 STAT6,，轉(zhuǎn)錄因子和融合基因伙伴之一的核表達已被證明是用于SFT一個非常有用的免疫組織化學標記12。

對于“粘液炎性成纖維細胞肉瘤”,，引入了“非典型性粘液炎性成纖維細胞瘤”的同義詞,。這是為了反映這種腫瘤類型轉(zhuǎn)移的極低風險。

2013年WHO分類認識到“低級纖維粘液樣肉瘤”（LGFMS）與“硬化性上皮樣纖維肉瘤”（SEF）的一個子集之間的密切關(guān)系,。兩者都是惡性腫瘤,，表現(xiàn)出成纖維細胞分化，并顯示重疊的免疫組化和分子遺傳特征,。存在顯示兩種腫瘤類型的組織學特征的雜交腫瘤,。在大約90％的LGFMS病例中產(chǎn)生FUS-CREB3L2（cAMP反應元件結(jié)合蛋白3樣2）融合基因的t（7; 16）（q33; p11）也在SEF的子集中發(fā)現(xiàn)13，14,。在一些情況下,，EWSR1充當備用融合配偶FUS; 這在SEF或雜交瘤中比在純LGFMS中更常見,，并且CREB3L1通常是在這些情況下與EWSR1的融合伴侶。15 - 18 MUC4（粘蛋白-4）是通過基因表達譜鑒定的新描述免疫組織化學標記物已被證明是用于LGFMS和SEF高度靈敏和特異性15,，19,，20。盡管組織學和遺傳相似,，但LGFMS和SEF的臨床過程有所不同,。LGFMS的早期復發(fā)并不常見，LGFMS的轉(zhuǎn)移通常在初次診斷后多年發(fā)生,，長期隨訪轉(zhuǎn)移率約為50％,。SEF的多次復發(fā)是常見的，并且在大約50％的患者中發(fā)生,。SEF的轉(zhuǎn)移是常見的,，在高達80％的患者中發(fā)展，通常發(fā)生在肺,，骨和腦中,，并且通常比患有LGFMS的患者更早發(fā)生。

最后,，雖然是一種良性腫瘤,，但由于染色體17p13和22q13.1之間的易位，最近鑒定出結(jié)節(jié)性筋膜炎中復發(fā)的MYH9-USP6（肌球蛋白,，重鏈9,，非肌肉遍在蛋白羧基末端水解酶6）融合基因。特別感興趣21,。結(jié)節(jié)性筋膜炎以前認為是一個反應的過程,，但這種經(jīng)常性易位的發(fā)現(xiàn)支持這一理論，它實際上是一個“自限性”腫瘤的例子,，因為結(jié)節(jié)性筋膜炎的自然歷史是自然消退,。

所謂的纖維組織細胞腫瘤

從2013年WHO分類中刪除了“惡性纖維組織細胞瘤”的類別，反映了過去的術(shù)語,，這些術(shù)語以前包括許多現(xiàn)在可以準確歸類為特定肉瘤類型的腫瘤,。未分類/未分化的肉瘤現(xiàn)在分開分類（見下文）。

平滑的肌肉腫瘤

該組中唯一的變化是“血管平滑肌瘤”的去除,，其現(xiàn)在包括在周圍腫瘤類別中,。

骨骼肌腫瘤

“梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤”的類別是從胚胎性橫紋肌肉瘤分離，用這樣的認識,，梭形細胞和硬化性亞型共享形態(tài)學表現(xiàn)的光譜22 - 24和缺乏典型地在任一胚胎或泡型橫紋肌肉瘤（圖觀察到的遺傳變化1）,。即使自2013年WHO分類出版以來，對這些腫瘤的生物學的新見解也已出現(xiàn),。已經(jīng)在梭形細胞橫紋肌肉瘤的兒科病例中鑒定了NCOA2（核受體共激活因子2）基因的重排,，但在成人病例中未發(fā)現(xiàn),。MYOD1中的25個突變（肌原性分化1），一種參與骨骼肌分化的轉(zhuǎn)錄因子,，已經(jīng)在40％的成體梭形細胞橫紋肌肉瘤中被鑒定出來26,。成人梭形細胞橫紋肌肉瘤的預后比兒童更差，最近洞察到這個腫瘤遺傳學表明,，有可能是兒童和成人的情況下,，底層之間的遺傳差異。

圖1,、硬化性橫紋肌肉瘤由圓形腫瘤細胞組成,，細胞質(zhì)極少，嵌入致密硬化基質(zhì)內(nèi); 腫瘤細胞之間的粘連可能導致假血管生長模式,。

血管瘤

新認識的實體被稱為“假性肌原性血管內(nèi)皮瘤”（也稱為“上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤”）被列入該類別27,，28。該腫瘤被分類為很少轉(zhuǎn)移性內(nèi)皮腫瘤,。該名稱反映了紡錘形細胞的組織學外觀,，其具有明亮的嗜酸性細胞質(zhì)，其似乎是肌細胞,，但是腫瘤細胞表達內(nèi)皮標志物并且對于結(jié)蛋白一直是陰性的（圖2）,。這種腫瘤最常見于年輕成年男性，并且通常在肢體的不同組織平面中呈現(xiàn)多個不連續(xù)的結(jié)節(jié),，并且可能涉及皮膚以及深軟組織和骨骼,。假性神經(jīng)源性血管內(nèi)皮瘤往往高度[ 18F]氟脫氧葡萄糖（FDG） - 因此正電子發(fā)射斷層掃描可用于檢測深部病變。復發(fā)性易位t（7; 19）（q22; q13）存在于該腫瘤類型中并導致最近公認的融合基因SERPINE1-FOSB（serpin肽酶抑制劑,，進化枝E [nexin,，纖溶酶原激活物抑制劑1型]的形成] -FBJ鼠骨肉瘤病毒致癌基因同源物B）29,。假性神經(jīng)源性血管內(nèi)皮瘤患者的臨床過程的特征是在同一解剖區(qū)域內(nèi)反復局部復發(fā)或新腫瘤結(jié)節(jié)的發(fā)展,，但轉(zhuǎn)移非常罕見。保證金狀況與疾病復發(fā)風險之間的關(guān)系尚未確定,，此時保守治療是首選治療方法,。

圖2、假性神經(jīng)源性血管內(nèi)皮瘤通常表現(xiàn)為多個不連續(xù)的結(jié)節(jié),，并且可能涉及骨,。（A）左臂的冠狀T2脂肪抑制磁共振圖像顯示橈骨遠端的T2高信號增強病變，皮質(zhì)破壞和軟組織成分（白色箭頭）; 在橈骨頭和近端尺骨中觀察到另外的損傷（黑色箭頭）,。（B）腫瘤由具有豐富的嗜酸性細胞質(zhì)的梭形腫瘤細胞組成,，其具有與平滑肌分化相關(guān)的細胞質(zhì)。（C）ERG是內(nèi)皮分化的標志物,，在腫瘤細胞中是陽性的,。磁共振圖像由馬薩諸塞州波士頓Dana-Farber癌癥研究所的Jyothi Jagannathan博士提供,。

血管肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤（EHE）的分類保持不變。然而,，有必要提及對這些腫瘤的分子遺傳學的新見解,。已經(jīng)在EHE中鑒定了復發(fā)性融合基因，特別是WWTR1-CAMTA1（含有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1-鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1的WW結(jié)構(gòu)域）,，其由（1; 3）（p36.3; q25）易位產(chǎn)生并且是最多的在EHE,，常見的融合基因30，31和不太常用YAP1-TFE3（是相關(guān)蛋白1的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合IGHM增強劑3）32,，其發(fā)生在來自年輕成人的腫瘤中,，并且與獨特的形態(tài)學發(fā)現(xiàn)相關(guān)，例如形成良好形成的血管通道和大量的嗜酸性細胞質(zhì),。此外,，通過分析這些基因中的斷點，已經(jīng)表明多灶性EHE最有可能是轉(zhuǎn)移性疾病的結(jié)果,，而不是如先前所認為的那樣代表同步原發(fā)性腫瘤33,。

在過去幾年中描述了放射后血管肉瘤中MYC擴增的存在，并且在蛋白質(zhì)水平上檢測MYC過表達已被證明是用于區(qū)分血管肉瘤與非典型放射后血管增生的有用的免疫組織化學工具,，其對MYC是陰性的 34,，35。

胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）首次被納入WHO軟組織分類中; 它以前是世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤的一部分,。GIST分類中最顯著的變化是認識到“琥珀酸脫氫酶（SDH）缺乏GIST”的類別,。該組中的腫瘤是KIT和PDGFRA突變的野生型，并且證明SDH復合物,，亞基B（SDHB）蛋白的免疫組織化學表達的喪失,，其反映了Krebs循環(huán)的SDH酶復合物的功能障礙36 - 38。這種功能障礙可能是由于4種SDH亞基基因（即SDHA,，SDHB,，SDHC和SDHD）中存在突變而引起的?？梢酝ㄟ^測序方法檢測,，但也可以由于尚未知的機制而在沒有可證明的突變的情況下發(fā)生。SDHA中的突變似乎是成人SDH缺陷型GIST中最常見的突變（存在于35％的病例中）,，并且可以通過免疫組織化學額外喪失SDHA蛋白的表達來證實39 - 42,。

在臨床上，這些腫瘤總是出現(xiàn)在胃中,，特別是竇,，在那里它們可以是多焦點，并且經(jīng)常擴散到淋巴結(jié)，這是傳播的在極不常見的圖案KIT -或PDGFRA -mutant GIST,。在組織學上,，SDH缺陷的GIST顯示出獨特的多結(jié)節(jié)生長模式，通常是純上皮樣或混合上皮樣細胞和梭形細胞類型（圖3）,。即使存在轉(zhuǎn)移性疾病,，臨床過程也趨于懶惰。用于評估GIST的惡性潛能的標準風險分層標準（即,，有絲分裂活性和腫瘤大小的評估）不預測該亞型的臨床行為37,，43，44,。值得注意的是,，SDH缺陷的GIST是伊馬替尼耐藥的，但對第二代和第三代酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼,，索拉非尼,，尼羅替尼和達沙替尼的反應可能更好37，45,，46,。

圖3、（A）琥珀酸脫氫酶（SDH） - 缺乏的胃腸道間質(zhì)瘤,，表現(xiàn)出低功率下的特征性多結(jié)節(jié)生長模式,。（B）腫瘤細胞通常是上皮樣細胞，并且缺乏SDHB的表達,，與周圍的正常內(nèi)皮細胞和淋巴細胞相反,，其顯示SDHB的保留的細胞質(zhì)表達（C）。

SDH缺陷型GIST的診斷很重要,，不僅因為上述預后和預測信息,，而且還因為其癥狀相關(guān)性。雖然SDH缺乏的GIST可能偶爾出現(xiàn)在成人中并代表絕大多數(shù)兒科GIST病例,，但它們也發(fā)生在Carney三聯(lián)征（GIST,，副神經(jīng)節(jié)細胞瘤/嗜鉻細胞瘤和肺軟骨瘤）和Carney-Stratakis綜合征（GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤）的情況下。 /嗜鉻細胞瘤）,。因此,，建議將所有SDH缺陷型GIST患者轉(zhuǎn)診進行遺傳咨詢,。此外,，在許多情況下，GIST是這些綜合征中的前哨腫瘤,，并且第二腫瘤發(fā)展前的時間間隔可能會延遲許多年; 因此,，對于所有SDH缺陷型GIST患者，需要對其他胃GIST或其他腫瘤類型的長期臨床隨訪進行隨訪。所有胃GIST中SDH缺陷腫瘤的頻率估計為7.5％43,。

神經(jīng)鞘瘤

神經(jīng)鞘瘤（包括良性和惡性外周神經(jīng)鞘瘤）首次被納入WHO軟組織分類,。盡管已經(jīng)包括了幾種新描述的良性外周神經(jīng)鞘瘤的組織學變體，但是惡性外周神經(jīng)鞘瘤的分類沒有變化,。

不確定分化的腫瘤

此類別有2個新增內(nèi)容,。第一種是“含鐵血管性纖維脂肪瘤”（HFLT），一種局部侵襲性腫瘤,，通常出現(xiàn)在中年女性身上,，最常見于踝關(guān)節(jié)或手腕周圍。HFLT是一種未包囊的病變,，由脂肪細胞,，含有含鐵血黃素的梭形細胞和慢性炎癥細胞組成，它們大致呈現(xiàn)黃褐色,。這些病變可能達到很大的范圍,，如果不完全切除，局部復發(fā)率接近50％47,，48,。具有完整的切除，復發(fā)率較低,。值得注意的是,，HFLT在粘液炎性成纖維細胞肉瘤（MIFS）中表現(xiàn)出相同的易位t（1; 10）（p22; q24），這是一種很少轉(zhuǎn)移的病變,，包括在成纖維細胞腫瘤的范疇內(nèi)49 - 51,。腫瘤顯示這兩個實體的混合特征存在，表明HFLT和MIFS之間存在密切的生物學關(guān)系,。

該類別的第二個增加是磷酸鹽間充質(zhì)腫瘤（PMT）,，其被歸類為很少轉(zhuǎn)移的病變。PMT是極為罕見但臨床和組織學上獨特的腫瘤,。腫瘤產(chǎn)生成纖維細胞生長因子23,，一種抑制腎近端小管磷酸鹽再攝取的激素，導致磷酸尿癥和腫瘤誘導的骨軟化52,。的成纖維細胞生長因子23在臨床上,，升高的血清水平可以在多數(shù)患者PMT來證實。盡管大多數(shù)這些病變是良性的,，但是不完全切除時疾病復發(fā)很常見,，并且罕見的惡性轉(zhuǎn)移病例發(fā)生53。完全切除導致骨軟化癥的消退,。

術(shù)語“原始神經(jīng)外胚層腫瘤”（PNET）已作為尤文肉瘤的同義詞被刪除,。這是為了最大限度地減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖道的組織學和遺傳上不同但同樣命名的PNET的混淆,。

未分化/未分類的肉瘤

這類腫瘤是2013年WHO分類的新內(nèi)容，并且由于缺乏可證明的分化線或組織學差別,，缺乏免疫組織化學或遺傳特征,，而識別那些不能歸類為任何其他類別的腫瘤。此類腫瘤可能有梭形,，上皮樣,，多形性或圓形細胞形態(tài)54。有趣的是,，已非常最近認識到,，以其它方式未分化的圓細胞（非尤因）肉瘤的子集懷有CIC-DUX4或BCOR-CCNB3融合基因，這表明一些這些未分化的/未分類肉瘤會在第一時間被識別為遺傳不同的腫瘤類型,。雖然報道的病例數(shù)很少,，但圓形細胞肉瘤有CIC-DUX4融合基因在男性中更常見，表現(xiàn)出CD99的可變表達,，并且在軟組織中比在骨中更常出現(xiàn)（圖4）55 - 60,。與圓形細胞肉瘤BCOR-CCNB3融合基因典型地出現(xiàn)在骨，而且還可能出現(xiàn)在軟組織和還證明CD99的變量表達式61,。點這些腫瘤類型的數(shù)據(jù)仍然是新興的,，但在這個時候，似乎他們是最好的,，除了局部區(qū)域治療,，類似于尤文肉瘤全身化療管理。

圖4,、具有CIC-DUX4融合基因的圓形細胞肉瘤由具有兩親性細胞質(zhì)和可變突出核仁的圓形至卵圓形腫瘤細胞組成,。（B）CD99可以表現(xiàn)出斑片狀表達，與尤文肉瘤的彌漫性膜狀圖案特征相反,。案例由馬薩諸塞州波士頓布萊根婦女醫(yī)院的Christopher Fletcher博士提供,。

骨腫瘤

軟骨源性腫瘤

這一類別的新成員是骨軟骨瘤，這是一種良性但局部侵襲性的腫瘤,，可以顯示骨質(zhì)和軟骨樣的產(chǎn)生62,。這種罕見的腫瘤出現(xiàn)在患有Carney綜合征約為1％。受累部位包括脛骨和鼻竇骨,，并且可以發(fā)生破壞性生長并延伸到軟組織中,。在完全切除困難的部位，疾病復發(fā)的可能性更大; 尚未報道轉(zhuǎn)移,。

軟骨肉瘤現(xiàn)在被分為兩個國際疾病分類代碼,，其反映了基于等級的軟骨肉瘤的不同預后，1級與2級和3級軟骨肉瘤的病例區(qū)別,。此外,，“1型軟骨肉瘤”引入了“非典型軟骨腫瘤”的同義詞。這些腫瘤局部侵襲性但轉(zhuǎn)移極少; 5年生存率為83％,，由于腫瘤生長無法控制而導致疾病死亡,，尤其是盆腔腫瘤患者63，64,。單獨刮宮/單純切除被認為是足夠的治療方法,。對于那些復發(fā)的腫瘤，大約10％表現(xiàn)出細胞性增加,，需要改變分級,。相比之下，2級和3級軟骨肉瘤經(jīng)常轉(zhuǎn)移,，5年生存率為53％; 對這組患者推薦整塊切除術(shù),。在同一腫瘤中存在可變組織學分級的情況下，應根據(jù)組織學分級最高的區(qū)域?qū)δ[瘤進行分級,。

對軟骨肉瘤定義的細微澄清和擴展如下：原發(fā)性中央軟骨肉瘤（在沒有良性前體的骨中心發(fā)生軟骨肉瘤）; 繼發(fā)性中央軟骨肉瘤（軟骨肉瘤在骨骼中央存在于先前存在的軟骨瘤中）; 和繼發(fā)性軟骨肉瘤（與骨軟骨瘤的軟骨帽相關(guān)的軟骨肉瘤）,。骨膜，去分化,，透明細胞和間充質(zhì)軟骨肉瘤的分類保持不變,。

在軟骨肉瘤中最重要的新遺傳發(fā)現(xiàn)是識別異檸檬酸脫氫酶1 （IDH1）和異檸檬酸脫氫酶2 （IDH2）基因的突變，其編碼現(xiàn)在被認為在腫瘤發(fā)生中起作用的代謝酶IDH1和IDH2 ,。IDH1和IDH2突變存在于高達70％的原發(fā)性中央軟骨肉瘤,，80％的繼發(fā)性中央軟骨肉瘤，幾乎所有骨膜軟骨肉瘤和50％的去分化軟骨肉瘤中65,，66,。這些突變也可發(fā)生于內(nèi)生軟骨瘤，散發(fā)性類型和Ollier疾病和Maffucci綜合征相關(guān)聯(lián)的那些67,。

已經(jīng)在間充質(zhì)軟骨肉瘤中鑒定了復發(fā)性融合基因HEY1-NCOA2（與YRPW基序1-NCOA2相關(guān)的毛發(fā)/分裂增強子）68,。鑒于這些基因2的緊密接近上8號染色體，從這些位點之間的小間隙缺失,，這種融合最有可能的結(jié)果,。

成骨腫瘤

為了描述的目的，成骨腫瘤分類的唯一變化是將繼發(fā)性骨肉瘤納入常規(guī)骨肉瘤的類別中,。常規(guī)骨肉瘤基于組織學特征（例如,，成骨細胞，軟骨細胞）進行細分,，但與其他類型的骨肉瘤相比,，常規(guī)骨肉瘤的亞型與治療和預后之間沒有關(guān)系。擴增小鼠雙分鐘2同源物（MDM2）和細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4現(xiàn)已在低度中心性骨肉瘤和骨旁骨肉瘤中有充分的文獻記載,，這兩種標記物的免疫組織化學可能是一種有用的工具,，特別是那些經(jīng)歷了去分化為高級別骨肉瘤且其中前體識別率低的病例,。臨床病變在臨床或病理上都很困難69，70,。

纖維化腫瘤

“骨纖維肉瘤”的定義被闡明為中等至高級梭形細胞惡性腫瘤,，其缺乏顯著的多形性，并且缺乏除成纖維細胞之外的任何分化線,。這一澄清解決了幾個問題,。首先，盡管歷史上相對常見地使用骨纖維肉瘤的分類,，但現(xiàn)在認識到可以在許多不同的腫瘤類型中觀察到束狀或“人字形”生長模式,，其可以歸類于其他特定診斷類別中71。其次,，這種生長模式也可以在其他未分類的高級別多形性肉瘤中看到,，如果存在顯著的多形性，則腫瘤最好歸類為后者,。因此,，骨纖維肉瘤是排除的診斷，并且不能對有限的活組織檢查樣品進行診斷,，因為需要徹底取樣以排除其他分化線,。纖維肉瘤的發(fā)病率可能遠低于之前WHO分類中記錄的5％。

纖維組織細胞瘤

與軟組織腫瘤分類類似,，骨的“惡性纖維組織細胞瘤”類別已從2013年骨腫瘤分類中刪除,。

尤因肉瘤

如前所述，術(shù)語PNET已被刪除作為尤文肉瘤的同義詞,。在不符合尤文肉瘤標準的骨細胞肉瘤中,，已經(jīng)識別出2個遺傳上不同的腫瘤組，它們含有CIC-DUX4（圖4）或BCOR-CCNB3融合基因; 這些腫瘤在上面關(guān)于軟組織的未分化肉瘤的部分中討論,。

富于巨細胞的破骨細胞腫瘤

在這一類別中,，“骨巨細胞瘤”現(xiàn)在與“小骨頭的巨細胞病變”分開。小骨頭的巨細胞病變是一種非常罕見的腫瘤樣病變,，在手的小骨頭中出現(xiàn),。足部并且通常在初次刮除后復發(fā)，但在第二次切除后幾乎總是治愈,。骨巨細胞瘤是一種局部侵襲性腫瘤,，可能很少轉(zhuǎn)移或經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化為高級別肉瘤，無論是從頭還是放療后,。

脊索瘤

良性脊索細胞腫瘤被添加到此類別,，之前僅包括脊索瘤。這種良性腫瘤可能代表持續(xù)性脊索,，而不是真正的腫瘤性增生; 良性脊索細胞腫瘤出現(xiàn)在顱底,，椎體和骶尾骨的基部,，通常是一種偶然的發(fā)現(xiàn)。

血管瘤

血管瘤（由毛細血管樣血管組成的良性腫瘤,，最常見的涉及椎骨,，局部復發(fā)率低）與上皮樣血管瘤分離，上皮樣血管瘤是最近表征的局部侵襲性腫瘤,，由上皮樣內(nèi)皮細胞排列的小血管組成,。上皮樣血管瘤最常出現(xiàn)在長管狀骨中,，其次是扁平骨和椎骨72,。與常規(guī)血管瘤相反，上皮樣血管瘤是局部侵襲性的：大約10％的病例發(fā)生復發(fā),。治療主要包括刮除,，局部切除較少。上皮樣血管瘤也應與EHE區(qū)分開來,，EHE在此類別中單獨分類,。EHE是一種惡性腫瘤，表現(xiàn)出內(nèi)皮分化,，治療的主要方法是廣泛切除,。死亡率約為20％，組織學特征不能預測轉(zhuǎn)移的發(fā)生,。正如在軟組織腫瘤一節(jié)中所討論的,，最近的工作已經(jīng)確定了EHE中的復發(fā)融合基因，即WWTR1-CAMTA1和YAP1 -TFE3,。,。這些融合基因不存在于血管肉瘤或良性血管瘤中。骨血管肉瘤的分類沒有重大更新,。

未分化的高級多形性肉瘤

缺乏特異性分化線的高級別多形性惡性腫瘤被歸類為“未分化的高級多形性肉瘤”,。這種診斷是排除性的，需要徹底取樣以排除骨樣沉積,，這需要診斷骨肉瘤,，以及可能提示特定診斷的其他組織學特征71。此類腫瘤的轉(zhuǎn)移率至少為50％,。治療通常涉及新輔助治療,，然后對可能可切除的病變進行廣泛切除。與骨肉瘤相似,，新輔助化療后腫瘤壞死程度是一個重要的預后因素73,。

結(jié)論

自11年前世界衛(wèi)生組織軟組織和骨骼腫瘤分類發(fā)表以來，已經(jīng)對許多軟組織和骨腫瘤的新的臨床病理學和遺傳學特征進行了表征,，這使得這些腫瘤的分類更加合理,，更有效的指導治療,。這也使得一些診斷類別和過時的腫瘤類型，如血管外皮細胞瘤和所謂的惡性纖維組織細胞瘤從2013年WHO分類中被刪除,。此外,，本卷中首次列入了幾個新病名。在確定良性和惡性間充質(zhì)腫瘤的遺傳基礎(chǔ)方面,，已經(jīng)取得了巨大的進展,，并且繼續(xù)以越來越快的速度進行;

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