本文原載于《中華神經(jīng)外科雜志》2017年第1期

因中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)缺少主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)和白細(xì)胞,，所以星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在炎性反應(yīng)中起到了不可替代的作用^[3],。

1．小膠質(zhì)細(xì)胞：

小膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)多種促炎因子，如白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,，IL-1β),、白細(xì)胞介素6(inter-leukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor- α,，TNF-α),、干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)等^[4],。當(dāng)T淋巴細(xì)胞進(jìn)入病灶區(qū)域,，促炎因子刺激小膠質(zhì)細(xì)胞MHC在病灶相關(guān)區(qū)域表達(dá)，經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)加重炎性反應(yīng)^[5],。有假說(shuō)提出,，小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)大量'信使' ，如細(xì)胞因子,、嘌呤類(lèi)物質(zhì),、前列腺素、氮氧化物和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等,。這些'信使'在小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元間的信號(hào)傳遞中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用^[6],。

2．星形膠質(zhì)細(xì)胞：

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為膠質(zhì)細(xì)胞中的主要細(xì)胞，一方面,，其不僅可產(chǎn)生IL-1β,、IL-6、TNF-α,、趨化因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor-β,，TGF-β)等炎性介質(zhì)，同時(shí)其也是炎性介質(zhì)的靶點(diǎn),，可以加重膠質(zhì)增生并且通過(guò)相應(yīng)配體－受體放大炎性反應(yīng)^[3],。癲癇患者腦組織中即可發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)大量表達(dá)^[7],。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)穿透素和補(bǔ)體蛋白(如C1q,，C3b和iC3b),，作用于凋亡細(xì)胞，使其表達(dá)吞噬細(xì)胞受體CR3和CR4,，進(jìn)一步在凋亡過(guò)程中增加CD47和CD 200的表達(dá),，進(jìn)而減輕小膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子表達(dá)，最終減輕炎性反應(yīng)^[8],。有研究表明,，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞具有代謝性谷氨酸受體表達(dá)增加的特點(diǎn)，代謝性谷氨酸受體3可以通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1β的表達(dá)改變IL-6的表達(dá),，從而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)^[9],。

炎性介質(zhì)是參與炎性反應(yīng)的化學(xué)因子，包括細(xì)胞因子,、花生四烯酸代謝產(chǎn)物,、白細(xì)胞代謝產(chǎn)物和血管活性胺等。在正常生理?xiàng)l件下,，神經(jīng)系統(tǒng)僅表達(dá)低水平的炎性介質(zhì),，但在創(chuàng)傷、缺血,、癲癇,、腫瘤等病理?xiàng)l件下，炎性介質(zhì)的表達(dá)將上調(diào)數(shù)百倍,，而其作用往往呈現(xiàn)雙向性^[10]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1,、IL-6,、TNF-α、前列腺素(prostaglandin,，PG)家族與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切,，其他炎性介質(zhì)，如IL-2,、IL-3,、IL-8、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)等亦參與到了癲癇發(fā)病過(guò)程中^[10],。

1．IL-1：

IL-1家族主要包括IL-1α,、IL-1β和IL-1Ra，其受體均為IL-1受體(IL-1R)。其中IL-1α主要表達(dá)于細(xì)胞膜表面,，而IL-1β主要以分泌形式出現(xiàn),，后者是IL-1家族中與癲癇關(guān)系最為密切的炎性介質(zhì)^[10]。IL-1Ra可以與IL-1R結(jié)合并阻止其他配體與其結(jié)合,，但卻不會(huì)導(dǎo)致IL-1樣反應(yīng),。正常成人大腦僅微量表達(dá)IL-1家族細(xì)胞因子，但癲癇狀態(tài)下,，IL-1家族細(xì)胞因子往往表達(dá)明顯升高^[11],。

不同癲癇模型中,，IL-1β和IL-1Ra的mRNA及其蛋白在皮質(zhì),、海馬和下丘腦等區(qū)域的表達(dá)均顯著增加，且IL-1β mRNA在小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)先于星形膠質(zhì)細(xì)胞^[10,11],。海人酸癲癇鼠模型海馬注射IL-1β,，可以增加癲癇發(fā)作次數(shù)及癲癇樣腦電發(fā)生頻率。甲碘荷包牡丹堿癲癇小鼠注射IL-1Ra后,，癲癇發(fā)作的次數(shù)顯著減少,，提示IL-1Ra可以抑制癲癇的發(fā)生，并間接證明IL-1β可促進(jìn)癲癇發(fā)生^[12],。雖然IL-1Ra具有抑制炎性反應(yīng)的作用,，但有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1Ra在癲癇鼠中表達(dá)較IL-1β遲緩,，且其表達(dá)量不足以抑制IL-1所產(chǎn)生的影響,，所以IL-1Ra不足以逆轉(zhuǎn)IL-1β的促炎作用^[11]。關(guān)于IL-1β的作用機(jī)制,，有研究發(fā)現(xiàn),，IL-1β不僅可以通過(guò)增加氮氧化物合成、阻滯γ-氨基丁酸(GABA)受體,、增加NMDA受體功能及抑制鉀離子內(nèi)流,，從而促進(jìn)癲癇發(fā)生，并且可通過(guò)影響色氨酸和犬鳥(niǎo)氨酸通路調(diào)節(jié)神經(jīng)再生^[11,13],。

人體遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，IL-1β-511等位基因2可以誘導(dǎo)IL-1β表達(dá)，其在顳葉癲癇伴有海馬硬化患者的表達(dá)頻率,，較正常對(duì)照組和無(wú)海馬硬化顳葉癲癇患者中的頻率顯著增加^[14],。強(qiáng)直陣攣性發(fā)作后，患者血液和腦脊液中的IL-1β和IL-1Ra含量與基礎(chǔ)含量相比增加,，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^[15],。另有研究表明，在顱腦腫瘤或腦發(fā)育不良導(dǎo)致癲癇的患者中,，可以檢測(cè)到IL-1β含量較基礎(chǔ)含量增加^[16],。IL-1β及其受體在顳葉癲癇伴有海馬硬化的手術(shù)切除標(biāo)本中均顯著增高^[17],，并且在腦發(fā)育不良和顱腦腫瘤導(dǎo)致的癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)了相似結(jié)果^[16]。

2．IL-6：

IL-6主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞合成,，同時(shí)也在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá),，在炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)及其他免疫反應(yīng)中具有多種功能。IL-6R受體復(fù)合體包含IL-6受體(IL-6R)和gp130,，其可與IL-6特異性結(jié)合,，并且IL-6可以在缺乏IL-6R時(shí),，單獨(dú)與gp130結(jié)合^[18],。IL-6 mRNA在癲癇動(dòng)物模型的皮質(zhì)、海馬,、齒狀回及杏仁核中的表達(dá)均顯著增加,，但I(xiàn)L-6R mRNA僅在海馬中表達(dá)顯著增加^[19],。當(dāng)抑制鈣離子內(nèi)流或者阻滯L型鈣離子通道時(shí)，IL-6 mRNA升高趨勢(shì)會(huì)被逆轉(zhuǎn)^[20],。有研究顯示,，鼻內(nèi)注射50 ng IL-6會(huì)延長(zhǎng)癲癇發(fā)作潛伏期，并減少癲癇發(fā)作時(shí)間^[21],。但另有研究顯示,，鼻內(nèi)注射400 ng IL-6會(huì)縮短癲癇發(fā)作的潛伏期并加重癲癇發(fā)作^[22]。IL-6基因敲除小鼠的海馬中天門(mén)冬氨酸含量顯著增加,，并可降低海人酸誘發(fā)癲癇的閾值,。然而轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)IL-6小鼠卻表現(xiàn)為自發(fā)性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，這可能與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)^[23],?？傊鲜鰟?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，低劑量IL-6對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及穩(wěn)定是必要的,，但I(xiàn)L-6含量急劇升高卻會(huì)表現(xiàn)為神經(jīng)毒性作用并且導(dǎo)致癲癇發(fā)作。

有臨床研究顯示,，IL-6在全面強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作患者的血液和腦脊液中含量均明顯增加,，而在部分強(qiáng)直陣攣性癲癇患者未見(jiàn)明顯改變^[18]。腦脊液中IL-6含量先于血液升高,，這表明IL-6主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成^[24],。在不伴海馬硬化的顳葉癲癇患者的血液中IL-6含量顯著升高，而伴有海馬硬化的顳葉癲癇患者卻未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象^[24],，提示IL-6在顳葉癲癇中可能起到了神經(jīng)元保護(hù)的作用,。在顳葉癲癇發(fā)作間期，血液中IL-6含量明顯升高，但非顳葉癲癇患者卻未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似現(xiàn)象,，顳葉海馬,、杏仁核切除術(shù)后患者，血液中IL-6含量較術(shù)前顯著減少^[25,26],。上述在不同疾病狀態(tài)下關(guān)于IL-6的研究揭示,，IL-6在癲癇患者中不同的含量變化可能與癲癇的類(lèi)型、病史和年齡有關(guān),，但仍需更多研究揭示IL-6在癲癇中的確切作用及其機(jī)制,。

3．TNF-α：

TNF-α在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有TNFR1(p55)和TNFR2(p75)2種受體，二者因激活不同信號(hào)通路對(duì)癲癇發(fā)作產(chǎn)生了相反影響,。

TNF-α mRNA在急性期癲癇大鼠模型的皮質(zhì),、杏仁核、海馬中含量均顯著升高,，3周后逐漸回落^[27],。與IL-6相似,，TNF-α在癲癇發(fā)生中也起到2種不同的作用,。小鼠海馬注射TNF-α(2.5、15.0 pmol/25 g)可以抑制癲癇發(fā)生,。同樣,，在轉(zhuǎn)基因星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)表達(dá)TNF-α的動(dòng)物模型中，癲癇發(fā)作時(shí)間明顯減少^[28],。但是,，轉(zhuǎn)基因神經(jīng)元過(guò)表達(dá)TNF-α的動(dòng)物模型則癲癇發(fā)作和病死率均增加。給予杏仁核癲癇大鼠模型腹腔內(nèi)注射TNF-α(5.0 μg/kg),，可以延長(zhǎng)癲癇樣放電時(shí)間^[29],。近年來(lái)，Balosso等^[26]發(fā)現(xiàn),，TNF-α抗癲癇作用主要是通過(guò)TNFR2實(shí)現(xiàn)的,，TNFR2基因敲除的小鼠模型癲癇發(fā)作頻率增加。還有研究發(fā)現(xiàn),，TNF-α可通過(guò)TNFR1影響突觸的AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體并增強(qiáng)興奮性突觸活性^[30],。這些研究結(jié)果均表明，TNFR1通路可以加重癲癇發(fā)作,，并且具有神經(jīng)毒性作用,，而TNFR2通路則起到抗癲癇作用。另有研究提示,，低劑量TNF-α主要通過(guò)TNFR1促進(jìn)癲癇發(fā)生,，而較高劑量TNF-α主要通過(guò)TNFR2發(fā)揮抗癲癇作用^[31]。目前，僅有少量關(guān)于TNF-α在癲癇患者中的研究,。強(qiáng)直陣攣性發(fā)作患者的血液和腦脊液中,，TNF-α在發(fā)作后24 h內(nèi)并未出現(xiàn)明顯變化^[15]。

4．前列腺素(prostaglandin,，PG)：

PG也是炎性反應(yīng)中的重要介質(zhì),。環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)可將花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾NPG,，如血栓素A2,、PGF2a、PGE2,、PGI2和PGD2等,。環(huán)氧酶又分為COX-1、COX-2,，后者與癲癇發(fā)生關(guān)系最為密切,。

PGD2和PGE2具有抗癲癇功能，有研究表明,，PGD2合酶(H-PGDS)或者PGE2合酶(DP1R)基因敲除戊四氮的癲癇小鼠,，其癲癇發(fā)作較野生小鼠更為頻繁^[32]。在海人酸癲癇鼠模型中,，腦室內(nèi)注射PGF2a,，癲癇發(fā)作和致死率均降低。COX-2對(duì)癲癇發(fā)作具有雙向性,，癲癇鼠癲癇發(fā)作后,，注射選擇性COX-2阻滯劑NS-398可以減少海馬神經(jīng)元丟失，起到神經(jīng)保護(hù)作用^[33],；然而,，在制作海人酸癲癇鼠模型前，注射另一種COX-2阻滯劑尼美舒利,，卻可以加重癲癇發(fā)作并且增加致死率^[34],。以上研究提示，COX-2可能在早期起到神經(jīng)元保護(hù)作用,，晚期有神經(jīng)毒性作用^[35],。

5．其他炎性介質(zhì)：

IL-2主要通過(guò)T細(xì)胞參與癲癇發(fā)生。DBA/2小鼠腦室內(nèi)注射IL-2可以加重癲癇發(fā)生,。然而癲癇患者發(fā)作急性期,，血液和腦脊液中IL-2含量未出現(xiàn)明顯變化。大鼠腦室內(nèi)注射高劑量IL-3可誘發(fā)癲癇樣腦電,。難治性癲癇患者癲癇發(fā)作后,，血液和腦脊液中IL-8含量顯著增加,。白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)在癲癇鼠模型的海馬、皮質(zhì),、齒狀回及腦膜的表達(dá)顯著增加,，同時(shí)LIF受體mRNA在海馬和皮質(zhì)表達(dá)顯著增加^[36]。海馬Cajal-Retzius神經(jīng)元可表達(dá)CXCL12受體,，有電生理研究證實(shí),，CXCL12可以抑制癲癇樣放電^[37]。

在生理?xiàng)l件下,，BBB對(duì)于外周血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成分具有較高的選擇透過(guò)性，有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài),。病理狀態(tài)下,，淋巴細(xì)胞遷移進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)是免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)的關(guān)鍵病理機(jī)制，這與BBB破壞,、免疫細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面分子有關(guān)^[38],。

Nitsch和Klatzo^[39]使用伊文斯蘭作為指示劑探究大分子滲透作用，在癲癇模型中使用GABA合成阻滯劑甲氧吡哆醇后可以發(fā)現(xiàn)BBB破壞,。近年也有研究證實(shí),，BBB破壞可造成癲癇發(fā)作^[40]。Marchi等^[40]采用BBB破壞模型驗(yàn)證白細(xì)胞進(jìn)入腦組織后與癲癇發(fā)生的聯(lián)系,。滲透性BBB模型提示,，當(dāng)腦電圖出現(xiàn)癲癇樣放電時(shí),，可以檢測(cè)到白細(xì)胞從BBB滲出,，匹魯卡品癲癇模型也發(fā)現(xiàn)了相似現(xiàn)象，但在腦實(shí)質(zhì)中未檢測(cè)到白細(xì)胞侵入,。Frigerio等^[41]發(fā)現(xiàn),，海人酸癲癇大鼠模型的海馬中可檢測(cè)到白蛋白滲出，這些結(jié)果可能與白蛋白導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能失衡和促炎因子(如IL-1β)釋放有關(guān),。Marchi等^[40]發(fā)現(xiàn),，匹魯卡品誘導(dǎo)癲癇動(dòng)物模型中，循環(huán)系統(tǒng)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞被激活,，IL-1含量增加,，并且BBB被破壞。這些研究均提示,，BBB破壞及由此導(dǎo)致的炎性反應(yīng)與癲癇發(fā)生存在因果關(guān)系^[42],。

綜上所述，炎性反應(yīng)與癲癇有著密不可分的關(guān)系,，過(guò)度炎性反應(yīng)可以促進(jìn)癲癇發(fā)生,。雖然,，抗炎治療在癲癇中的應(yīng)用還不廣泛(Celecoxib為一種環(huán)氧酶抑制劑，曾被應(yīng)用于癲癇治療上,，但最終因心腦血管?chē)?yán)重并發(fā)癥,，而沒(méi)有得到廣泛推廣)，但相信隨著研究的深入,，抗炎治療必然會(huì)被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床,，特異性炎性介質(zhì)可用于指導(dǎo)臨床選擇手術(shù)治療。

參考文獻(xiàn)略