徐飄, 楊靜雅, 林瓊萍, 等.  不同年齡段耳鳴患者藥物治療進展 [J] . 國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2018,42( 6 ): 341-344. 

耳鳴是指在外界環(huán)境中無相應聲源或電刺激的情況下，患者覺顱內或耳內存在外在聲音的一種持續(xù)性或間歇性的主觀性聽錯覺,，其可伴有或不伴聽力下降^[1],。

【耳鳴的年齡特點】

盡管目前大多數研究結果顯示患有耳鳴的成年人口比例在10%~15%之間，其中1%~2%的患者深受耳鳴影響^[2],，大約<1%的人口患有嚴重的衰弱性耳鳴,，對睡眠、注意力,、工作和生活質量產生負面影響^[3],。65歲以上的耳鳴患病率在12%~15%之間，根據2013年一項在英國進行的與年齡相關的耳鳴患病率調查顯示,，在40~69歲之間的人群中男性耳鳴的患病率高于女性,，并且隨著年齡的增加，年齡最小和年齡最大的患病率增加一倍（男性分別為13%和26%,；女性分別為9%和19%）^[4],。并且越來越多研究表明耳鳴患病率隨著年齡的增長而增加，此后將繼續(xù)增長,。在兒童中患病率較難估計,，但耳鳴在兒童中也是常見的，與成年人相似,，只是因為兒童即使出現耳鳴的癥狀可能也無法感知或表達出來,，所以導致其患病率無法準確統計^[5]。

【不同年齡段耳鳴患者病因】

耳鳴的病因尚未明確,，目前最實用的分類法是根據病因及功能障礙部位的分類,，在排除耳部器質性疾病之后，還有一大部分耳鳴患者的病因尚未明確,，其可能由許多因素共同造成,。英國一項流行病學調查顯示，在年輕耳鳴患者中排除耳部明確器質性病變后,，與長期帶耳機,、噪聲、精神,、睡眠等因素有很大關系,，而對于老年耳鳴患者,，其耳鳴產生的影響因素可能與老年性聾相關，長期高血壓,、糖尿病,、肥胖、冠心病,、藥物耳毒性等因素相關,，而老年女性則可能與其圍絕經期激素分泌紊亂相關^[4]。

【個性化治療的必要性】

制定耳鳴有效的個體化治療方案首先必須要了解到耳鳴病因的多元化,，從之前的耳鳴僅是由耳部局部病變引起的一元論,，到現在提出的中樞神經系統以及邊緣系統在耳鳴發(fā)生中也起到一定作用的多元論^[6]。不同病因都可引起耳鳴,，如長期噪聲污染,、耳毒性藥物、外傷,、耳部病變,、手術、遺傳性聾基因,、聽覺系統過敏,、慢性耳鳴的中樞化及未知的病因等。耳部的損傷,、年齡,、性別已被確定為耳鳴最相關的危險因素^[7]。由于不同類型的耳鳴在病理生理和對特定治療的反應不同,，所以耳鳴的異質性為臨床試驗中許多治療方法的失敗提供了依據,。因此，在未來治療耳鳴的試驗設計中,，確定耳鳴的類型是非常重要的,。為此，已經開發(fā)了耳鳴患者的數據庫,，通過不斷的數據收集整合進入數據庫,，也許以后就能夠通過數據搜索來區(qū)分出不同類型的耳鳴^[8]。并且,，耳鳴伴有的臨床癥狀也千差萬別,，如伴有突發(fā)性聾、聽力下降,、眩暈,、頭痛、精神癥狀,、外傷等,。耳鳴的病因和癥狀如此差異，不同年齡段的耳鳴患者的病因也是千差萬別,，因而對于不同人群的耳鳴患者制定出對應不同的治療方案是十分必要的,。在開發(fā)能夠抑制噪音或藥物引起的耳鳴的化合物在動物模型研究方面取得較大進展時，藥物治療耳鳴就進入了大眾的視野中,，同時因為口服給藥方便并且易于控制用量和個性化,，最有可能獲得廣泛接受。

【目前主要的藥物治療方式】

雖然耳鳴對人們的生活和健康有著較大的影響,，臨床上也有較多的藥物種類用于治療耳鳴,，但到目前為止還沒有一種經美國食品和藥品管理局或歐盟醫(yī)藥管理局認可并獲準的耳鳴治療藥物^[9]。目前有正在進行臨床試驗來評估N-甲基-D-天冬氨酸,、多巴胺D2拮抗劑,、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸激動劑,、鋅補充劑和AM-101的療效^[10,11,12],。另外，雖然療效并不明確,，但也有數據表明患有嚴重抑郁癥的患者在用去甲替林等抗抑郁藥治療后耳鳴可能有所改善^[13],；'打字機耳鳴'（typewriter tinnitus）患者中的一小部分使用抗驚厥藥卡馬西平亦可緩解耳鳴癥狀^[14]；利多卡因,、普魯卡因等抗心律失常藥也曾有一段時間用于緩解耳鳴,；米索前列醇（人工合成的前列腺素E1類似物）和舒必利（多巴胺D2拮抗劑）也漸漸出現在治療耳鳴的藥物行列之中；還有動物模型實驗表明,，γ-氨基丁酸轉氨酶抑制劑和鉀通道調節(jié)劑也可以抑制耳鳴,；服用褪黑激素治療耳鳴雖不能確定其臨床有效性，但是褪黑激素似乎可改善與耳鳴有關的睡眠障礙^[15],。

【不同年齡段藥物的療效評估】

耳鳴是一種復雜的多系統多學科疾病,，使用一種藥物不可能解決所有患者的耳鳴，當然給每一位患者使用全部的藥物也是不現實的,，必須針對不同人群的治療才可能會取得成功,。目前認為，聽力損失是啟動耳鳴機制最主要的因素^[16],，由于聽力的下降,，聽覺輸入不足，進而觸發(fā)機體的各級聽覺中樞產生代償反應,，同時在丘腦水平產生耳鳴信號,，而耳鳴信號強度與聽力損失的程度呈正比。在年輕人中,，聽力損失通常與噪音暴露有關,；而在老年人中,，它往往與年齡相關的聽力損失或老年性聾有關。有研究表明,，耳鳴代償系統的功能不僅受年齡,、外傷、環(huán)境,、睡眠以及情緒系統影響^[17],，而且還受多巴胺以及５-羥色胺的調控，即在各種外在因素的作用下進而影響這些神經遞質的釋放,、調控,，從而導致耳鳴代償系統的啟動，久而久之引起耳鳴的慢性化,。

1．老年耳鳴患者的藥物治療,。在老年耳鳴患者中，伴隨著年齡增長,，噪聲,、耳毒性藥物的累計，睡眠時間的減少等因素,，出現聽覺器官退行性改變,，病理表現主要為耳蝸毛細胞和螺旋神經節(jié)細胞的凋亡，逐漸出現聽力下降,。這種類型的聽力損失還有一個顯著特征是語言理解能力的降低,，久而久之，隨著理解能力和聽力下降,，聽覺系統不斷進行代償,，出現中樞的慢性化，則逐漸發(fā)展成老年性聾^[18],。故針對它發(fā)病機制制定了相對應的治療,，即在早期開始出現耳鳴，伴或不伴聽力下降時就先采取相關治療,，而藥物治療相對于配置助聽器更為人所接受,，故目前臨床上多使用抗氧化劑治療，可減少耳蝸毛細胞的凋亡并延緩老年性聾的發(fā)生^[19],。Seidman等^[20]在2000年進行的動物實驗研究中,，結果發(fā)現較對照組，喂食過抗氧化劑的大鼠聽力下降的速度明顯減慢,，甚至一部分還出現聽閾提高,。有關老年性聾通過與年齡相關的血管紋功能下降的機制尚未完全確定^[21]，但擴張內耳血管改善內耳循環(huán),、降低血液黏稠度防止血栓形成,、B族維生素營養(yǎng)神經等也較常應用于老年耳鳴患者,，利尿劑、抗凝劑和血管擴張藥等是旨在改善中樞和外周聽覺系統中的微循環(huán)藥物,，但是在老年人耳鳴患者中并未發(fā)揮明顯有效的作用^[12],。鋅劑補充治療早在1993年就已提出，而老年的耳鳴患者更可能缺鋅,，故鋅劑治療多用于老年患者，但由美國愛華和大學耳鼻咽喉頭頸外科在2008~2010年對118例60歲以上的老年耳鳴患者進行的雙盲實驗提示鋅并不能有效治療耳鳴,。另外,，近年來有人提出更年期相關性耳鳴這一概念，對于老年女性患者,，隨著雌激素水平的下降,，導致５-羥色胺水平下降，進而觸發(fā)耳鳴代償系統,，使得耳鳴信號出現,。我們在排除其他耳鳴可能相關因素后，更年期相關耳鳴也可作為一種獨立的耳鳴類型,，可以嘗試進行以更年期為主的綜合治療^[22],。

2．年輕耳鳴患者的藥物治療。在年輕患者中,，其可伴或不伴聽力下降,。對于不伴有聽力下降的耳鳴患者，其與吸煙,、肥胖,、糖尿病以及其他心血管疾病風險因素具有強相關性，但因果關系仍不確定,。在1980~1998年間一項針對43~84歲的人群為基礎的眼病流行病學研究中,，選取1925名聽力正常的患者，對這部分人群進行了聽力損失流行病學研究,，觀察該人群在1995~2010年這15年間的聽力改變,，結果表明了吸煙、中樞性肥胖和控制不佳的糖尿病與晚年的聽力損失有關,，這提示心血管的改變可能與年齡相關的聽力損失有關^[23],。根據1999~2004年全國健康和營養(yǎng)調查的數據，對20~69歲的糖尿病患者進行的一項研究顯示,，低密度和高密度脂蛋白水平以及有無冠狀動脈疾病,，周圍神經病變和一般健康狀況與聽力受損相關，而血糖控制程度,、患病年數和降血糖藥物的使用類型未表現出相關性,。隨著現代人生活水平的提高,，心血管疾病、糖尿病,、高脂血癥等疾病越來越年輕化,，這些影響因素逐漸在青壯年耳鳴的發(fā)生中起著主要作用，因其暫時還未出現聽力下降的表現,，故對于此類患者治療措施多主張先治療基礎疾病,，改變原來的生活習慣，避免耳鳴癥狀的進一步發(fā)展造成聽力下降,，再加以相關耳鳴治療藥物,。在英國一項伴有高血壓或糖尿病的耳鳴患者隨機對照研究中，米索前列醇組（46%）的耳鳴響度明顯低于安慰劑組（14%）,，這些研究表明米索前列醇可能為這類耳鳴患者提供一些益處,，但仍需要更大規(guī)模的研究才能明確其療效^[24]。另外,，如銀杏葉提取物等,，其臨床上用于治療聽力下降、頭暈和耳鳴等內耳疾病,。這種草藥廣泛用于治療歐洲和其他國家的耳鳴,。然而，在一些研究和臨床試驗中已經指出這種草藥與安慰劑相比在治療耳鳴方面并沒有表現出優(yōu)勢^[25],。有關銀杏葉治療耳鳴患者的研究結果大多數相互矛盾,，一方面一些研究報道銀杏葉治療耳鳴有效^[26]，另一方面其他研究稱其為無效草藥^[12],。

而對于已經伴聽力下降的年輕耳鳴患者,，其可能已經出現聽覺器官退行性改變，耳蝸毛細胞和螺旋神經節(jié)細胞出現不可逆的凋亡,，耳鳴出現慢性中樞化,。這類患者可能不僅僅需要治療基礎疾病，還需要輔以N-甲基-D-天冬氨酸,、多巴胺D2拮抗劑,、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸激動劑等中樞治療劑,，已有相關臨床試驗正在進行中^[12],。2015年有研究在由急性創(chuàng)傷性噪聲誘發(fā)的耳鳴動物模型中測試了N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑AM-101對于急性損傷性耳鳴的治療可能發(fā)揮有效的作用。近年來有人提出,，耳鳴的發(fā)生可能與基因遺傳易感性相關,，有相關數據顯示成年人聽力喪失的遺傳率估計在25%~55%之間^[27]。聽力損失的原因大部分與耳蝸正常功能所需基因的突變有關，并且這些特異性基因影響到感覺毛細胞的功能,。因此,，對年齡相關性和噪聲誘發(fā)性聽力損失易感性的遺傳學開始被認識。目前在動物實驗中,，已發(fā)現的與毛細胞生長有關的小鼠基因位點主要有：Math 1（即Atoh 1）,、myosin６、myosin７a,、calretinin,、α９AchR和Brn３c（即Pou４f３）^[28]，其中Math 1已被證實可以促進內耳損傷的毛細胞再生^[29],。并且,，與凋亡有關的基因、神經營養(yǎng)因子有關的基因,、細胞及功能恢復基因、細胞周期調控基因等都是基因治療的研究熱點,。這些研究不僅可以幫助理解耳鳴如何觸發(fā)和維持,，并且對基因治療藥物來治療耳鳴有指導作用。另外,，在1979年McCabe第一次提出了自身免疫性感覺神經性聽力損失（sensorineural hearing loss,，SNHL）這一概念^[30]，其提出患者聽力下降可能是由于自身免疫性疾病引起的并發(fā)癥,，是否耳鳴也存在相關類似機制,，值得我們進一步的研究探索，這提示了耳部疾病可能與類風濕性關節(jié)炎,、系統性紅斑狼瘡,、Cogen綜合征、結節(jié)病或其他自身免疫性疾病有關^[31],，故臨床上常使用糖皮質激素,、生物制劑等藥物來治療。

耳鳴的治療是個長期而艱巨的任務,，目前所提倡的針對患者不同情況的個性化治療是大勢所趨,，并且隨著我們對耳鳴的相關機制和病理生理的不斷深入和影像學的不斷發(fā)展，為我們治療耳鳴提供了許多可能,。其中藥物治療可能涉及的對象最為廣泛,，并且患者對于藥物治療的需求還是很迫切的。面對臨床上各種各樣治療耳鳴的藥物,，如何才能找出最適合患者的那一種,？這需要我們進一步的對比不同患者在使用藥物后的療效，進而制定出更加個性化的耳鳴治療方案。