腫瘤免疫療法已成為未來“治愈”癌癥的希望。因為最強大的抗癌力量,，不是來自藥物,，也不是手術(shù)或者放療，而是我們自身強大的免疫系統(tǒng),。

近年來,，除了風(fēng)頭正盛的PD-1類免疫檢查點抑制劑，全球醫(yī)療界對細胞免疫療法的新研究,、新突破,、新認識，也使其身份逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡,，許多大型醫(yī)療機構(gòu)都開始接納它,、研究它、應(yīng)用它,，成為繼PD1抑制劑后的抗癌“新寵”,，在人類抗癌進程的春天里百花齊放，方興未艾,。

目前,，國內(nèi)細胞免疫療法政策法規(guī)正快速完善，暫未正式進入臨床應(yīng)用,，我們的鄰國日本,，是國際上率先批準使用免疫療法的國家之一，并且相關(guān)研究處于世界前沿,。很多國內(nèi)的癌癥患者已經(jīng)從中獲益,，還有更多的癌癥患者希望了解日本的細胞免疫療法，今天,，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部就給大家詳細介紹下,。

一圖看懂癌癥與免疫機制

免疫防御機制

正常人體內(nèi)也會產(chǎn)生突變細胞進一步變?yōu)榘┘毎Ｓ捎谖覀冇忻庖呦到y(tǒng)的保護,，通常我們不會得癌癥,。簡單來說，體內(nèi)的腫瘤細胞信息在循環(huán)過程中，會被體內(nèi)的巡邏兵樹突細胞識別,，但巡邏兵不會直接殺死癌細胞,，而是把癌細胞的特征也就是癌抗原“告訴”殺手T細胞，殺手T細胞就會在體內(nèi)殺死這些有特異性抗原的癌細胞,。

癌癥的發(fā)生

癌癥的發(fā)生好比是癌細胞與免疫系統(tǒng)在身體里面的一場大戰(zhàn),，最后免疫系統(tǒng)戰(zhàn)敗，癌細胞一統(tǒng)天下,，在身體里任意生長,，誘發(fā)癌癥。免疫系統(tǒng)戰(zhàn)敗的原因有很多,，歸根結(jié)底有兩個：

1,、癌細胞偽裝得好，使得樹突細胞無法識別和殺滅癌細胞,；

2,、體內(nèi)免疫細胞數(shù)量下降，沒有足夠的兵力（殺手T細胞）去消滅癌細胞,。

日本主要的細胞免疫治療類型

針對癌癥患者面臨的兩大免疫問題,，日本經(jīng)過20多年的臨床研究，研發(fā)出全新細胞免疫療法,，能夠讓樹突細胞重新識別癌細胞,，同時，增加殺手T細胞的數(shù)量,，一舉殲滅敵人,。

目前日本的細胞免疫治療主要分為兩大類：

一：樹突細胞療法（增強抗原呈遞，解除免疫抑制）

樹突細胞是已知體內(nèi)功能最強,、惟一能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞,，相當(dāng)于是免疫系統(tǒng)的司令部，它能夠識別癌細胞,，并將癌細胞的抗原呈遞給T淋巴細胞,，使數(shù)量龐大的淋巴細胞能夠識別癌細胞，命令更多的淋巴細胞去攻擊帶有相應(yīng)抗原的癌細胞,。因此,，通過大量體外活化培養(yǎng)負載腫瘤抗原的樹突細胞，當(dāng)細胞數(shù)量達到一定數(shù)量后回輸給病人,，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng),。

紅色的樹突細胞將抗原呈遞給藍色的淋巴細胞,，命令其識別殺滅癌細胞

二：淋巴細胞--效應(yīng)細胞療法（增加免疫細胞數(shù)量,，增強殺傷力）

• αβT細胞療法
• γδT細胞療法
• NK細胞療法

a?βT細胞是細胞毒性T細胞的一種，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后,，分化為效應(yīng)細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞,。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞,、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等,。T細胞的殺傷力較強，可反復(fù)殺傷靶細胞,。a?βT細胞活化后,，是對癌細胞攻擊力最強的一種免疫細胞，廣泛適用于各種早期癌癥,。

γ?ΔT細胞是細胞毒性T細胞的另一個類型,，是攻擊癌細胞的另一個主要力量，成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后,，分化為效應(yīng)細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞,。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞，如移植細胞,、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等,。T細胞的殺傷力較強，可反復(fù)殺傷靶細胞,。

γ?ΔT細胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤為首的各種各樣的癌癥,。日本大學(xué)醫(yī)院進行了臨床研究，成果作為論文已經(jīng)發(fā)表在國際期刊,，是一種值得期待的治療方法,。

NK細胞就是我們熟知的自然殺傷細胞，在身體里巡邏,，是最早發(fā)現(xiàn)和攻擊癌細胞和病毒感染細胞的免疫細胞,。占血液中的淋巴細胞的10～20%，是殺傷能力極強的免疫細胞,，NK細胞NK細胞療法,，是把患者自身的NK細胞取出體外，在高度安全的環(huán)境下增加數(shù)量,、增加活性,，再回輸?shù)襟w內(nèi)。

NK細胞（黃色）識別并殺死癌細胞（粉紅色）或病毒感染的細胞

免疫治療的前奏--免疫功能檢測

每個人的體內(nèi)含有多種免疫細胞，每個腫瘤患者體內(nèi)的免疫細胞水平和狀態(tài)都是不同的，目前國內(nèi)和日本最新一代的細胞免疫治療技術(shù)都會在治療前進行體內(nèi)免疫細胞檢測,，全面了解體內(nèi)PD-1,、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水平,，從而掌握體內(nèi)的免疫儲備及反應(yīng)情況,，在此基礎(chǔ)上，判斷細胞治療的種類和方案,。

比如,，這個結(jié)直腸癌患者,，αβT細胞非常低，因此我們針對性的進行αβT細胞治療,。

日本新一代細胞免疫治療技術(shù)

個性化定制細胞免疫療法

隨著腫瘤診療技術(shù)的不斷提高和對腫瘤生物學(xué)特征的深入認識，細胞免疫療法不斷升級換代,，從第一代以LAK細胞為代表,、第二代以CIK為代表、第三代以DC-CIK為代表的非特異性細胞免疫治療,，發(fā)展到第四代DC-CIK特異性免疫治療,，可以說是越來越精準，靶向針對性更強,。目前,，日本的免疫治療技術(shù)已經(jīng)更新至第五代，即個性化的精準復(fù)合細胞免疫療法,。

通過對患者的癌組織進行免疫組織化學(xué)染色,，以及流式細胞定量檢測分析，全面了解患者體內(nèi)PD-1,、NK,、殺傷性T細胞等免疫細胞水平，從而掌握體內(nèi)的免疫功能及反應(yīng)情況,，在此基礎(chǔ)上,，根據(jù)患者的個體化病情選擇αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法,、NK細胞療法,、 γΔT細胞療法等組合，相當(dāng)于個性化定制,。

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日本細胞免疫治療的臨床數(shù)據(jù)

日本首次開展免疫細胞治療的機構(gòu)，自1999年開設(shè)以來,，已經(jīng)治療了2萬多患者,。豐富的治療經(jīng)驗和出色的治療效果，可以給患者提供更適合的治療,。詳情可致電醫(yī)學(xué)部評估及咨詢（400-666-7998）.

在這里介紹的治療效果的數(shù)據(jù),，包括本院或合作醫(yī)療機構(gòu)自1999年4月至2009年3月完成1療程免疫細胞治療（6次）以上的患者共5,，460名中，包括肺,，胃,、大腸，肝,、胰,、乳，子宮卵巢癌患者,。

從上圖可見,，約半數(shù)以上的患者,，癌癥縮小，或者在一定期間內(nèi),，癌癥的進展被抑制（※）,。

※病情控制率：54.0 % ，包括完全緩解1.4 %,，部分緩解11.9 %,、長期穩(wěn)定12.1 %、穩(wěn)定28.6 %

另外,，上述數(shù)據(jù)有1198名患者只接受免疫細胞治療,，其他患者同時接受化學(xué)療法等其他治療法相結(jié)合的方式。試驗結(jié)果如下：

免疫細胞治療組：病情控制率53.4 %,、有效率21.7 %,，成功率5.9 %

免疫治療聯(lián)合組：病情控制率57.4 %、有效率27.4 %,，成功率17.0 %

因此,，免疫細胞治療聯(lián)合其他療法的效果更佳,。

完全緩解：影像上病灶全部消失

部分緩解：病灶直徑縮小30%以上 病灶縮小30%以下保持不變

長期穩(wěn)定：持續(xù)期間6個月以上

穩(wěn)定：6個月以下

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腫瘤患者關(guān)心的細胞免疫治療問題解答

免疫細胞療法在近幾年來受到的關(guān)注越來越多,，但是對這一療法的效果依舊存在不少爭議,，如何正確看待免疫細胞療法對腫瘤患者的幫助，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)對來咨詢免疫細胞療法的腫瘤患者所關(guān)心的問題做了詳細解答,。

Q:

1,、免疫細胞治療適用于哪些癌癥？

A:

通過提高免疫機能發(fā)動對癌攻擊力,、改善全身狀況的免疫細胞療法,，適用于幾乎所有的癌癥。包括惡性黑色素瘤,、腎癌,、肺癌、胃癌,、大腸癌,、乳腺癌等等，這些癌癥容易取得較好的治療效果,，也推進了研究的進行,。癌細胞是正常細胞受損而產(chǎn)生的異常細胞,，與正常細胞有一定的差異,，一般會產(chǎn)生一種「我就是癌細胞」的印記。免疫細胞治療就是通過識別這種印記,，利用免疫的機制攻擊癌細胞的治療方法,。

與不同臟器使用不用的化療藥物相比，免疫細胞治療作用于全身,，針對發(fā)生于不同部位的腫瘤都可能有效,。在日本，類似于胰腺癌,、晚期癌癥,，化療難以見效，標準治療無法治療的患者很多,。另外,，相比單獨使用免疫細胞治療，與標準治療聯(lián)用的治療效果更好,，這樣的案例也正在逐漸增多,。

能適用于各臟器部位腫瘤的免疫細胞療法,，需要根據(jù)患者的身體條件和特征，選擇合適治療方法是非常重要的,。例如,，目前從臨床研究得知，免疫細胞治療中的NK細胞療法與抗體藥物一起使用能提高治療效果,；在日本也有抗體治療聯(lián)合免疫細胞治療的乳腺癌患者,，治療效果較理想。

間質(zhì)性肺炎,、部分淋巴細胞型血液癌無法進行免疫細胞治療

部分癌癥類型無法用免疫細胞治療,。這類癌癥所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分惡性淋巴瘤等血液腫瘤,。血液腫瘤分為很多的種類,，例如T細胞、NK細胞這類淋巴細胞發(fā)生癌變后演變的血液腫瘤,，經(jīng)免疫細胞治療甚至有可能使癌細胞增殖,，所以不適用于免疫細胞治療。

此外,，部分合并間質(zhì)性肺炎,、關(guān)節(jié)風(fēng)濕、膠原病等自體免疫疾病的患者,，必須慎重考慮使用免疫細胞治療,。

Q:

2、目前正在接受化療,，是否可以同時聯(lián)用免疫細胞治療,？

A:

聯(lián)合使用很恰當(dāng)，有可能提高化療效果,?；颊邞?yīng)該選擇同時精通癌癥標準治療和免疫細胞治療醫(yī)生。

免疫細胞治療的案例中,，與化療聯(lián)用最為常見,。 來日本咨詢的患者，有部分人擔(dān)心「免疫細胞治療是否會降低化療的效果」,。

對癌癥的作用機理不同,，首先，免疫細胞治療化療藥物沒有負面影響,。其次,，瀨田診所在東京都內(nèi)的7所重點醫(yī)院進行了肺癌（非小細胞肺癌）的生存期調(diào)查，結(jié)果顯示,，與單獨化療相比,，化療聯(lián)合免疫細胞治療的治療效果更好,。

與化療聯(lián)合治療時，標準療法知識必不可少

免疫細胞治療可以與化療聯(lián)用,，但必須建立在科學(xué),、合理的基礎(chǔ)上。不同種類的化療藥物，其特性與副作用均不相同，如果不熟知這些內(nèi)容,，就無法做到合理聯(lián)用。免疫細胞治療通過強化患者體內(nèi)的淋巴細胞等免疫細胞,，從而提高免疫機能對癌的戰(zhàn)斗力?；熕幬镏?，有部分藥物會暫時性減少或弱化患者的淋巴細胞，所以采集功能正常的免疫細胞時,，需要選擇化療影響小的時間段,。

化療藥物不同，對身體產(chǎn)生影響的時間長短也不同,，其中不乏有持續(xù)2周使身體免疫力低下的藥物,。如果在這段時間內(nèi)進行免疫細胞治療，不僅無法采集到正常的免疫細胞,，即使將培養(yǎng)強化的免疫細胞回輸至體內(nèi),，這些細胞也無法正常工作，無法獲得期望的治療效果,。此外,，隨著對免疫檢查點抑制劑（抗PD-1抗體藥物）在臨床使用后的實際情況，日本頂尖的細胞診所聯(lián)合東京都內(nèi)醫(yī)院制定了聯(lián)合使用的安全標準,，近期已經(jīng)開始為患者提供PD-1加免疫細胞的聯(lián)合治療,。結(jié)合化療藥物的特性,，如何進行免疫細胞治療,，需要專業(yè)的知識和豐富的臨床經(jīng)驗。所以,，免疫細胞治療的主治醫(yī)師不僅僅需要了解免疫的相關(guān)知識,，同時還必須掌握癌癥標準治療的知識。

免疫細胞治療與標準治療聯(lián)用時,，主治醫(yī)師間的溝通協(xié)作十分重要,。在日本，對任何患者,，都會最優(yōu)先考慮患者與主治醫(yī)之間的關(guān)系,，充分溝通協(xié)作后開展治療,。我們認為這樣的溝通協(xié)作機制會讓患者感到安心，也有助于取得較好的治療效果,。

Q:

3,、免疫細胞治療需要持續(xù)到什么時候？

A:

根據(jù)病情的進展程度,，治療時間和治療頻率也會變化,。此外，免疫細胞治療從治療開始到起效,，需要一定的時間,，這也是免疫細胞治療的特征之一。

免疫細胞治療是通過強化患者自體的免疫細胞,，激活體內(nèi)的免疫機制,，讓孱弱的免疫系統(tǒng)恢復(fù)的治療方法。藥物治療一旦結(jié)束,，在機體新陳代謝作用下,，效果會立即消失；而免疫細胞治療與之不同,，一旦重構(gòu)了機體的對癌免疫,，即使停止細胞治療，短期內(nèi)效果也不會消失,。但同時,，好不容易修復(fù)的免疫功能，由于腫瘤帶來的不利影響,，隨著時間的推移會再次變得低下,。

所以，對于晚期,、復(fù)發(fā)癌,，為了維持免疫力，第1個療程治療（治療周期約為3~6個月,，間隔2周回輸細胞）結(jié)束后,，間隔一定的時間后會繼續(xù)治療。

從治療經(jīng)驗上來看,，第1個療程治療結(jié)束后的1~2年,，建議每隔2~3個月回輸1次，之后第5年左右建議每隔3~4月回輸1次,。

對于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),，僅一個療程的治療也值得期待。前文也有提到,，經(jīng)信賴度較高的隨機對比試驗得出結(jié)論,，免疫細胞療法能夠很大程度上降低復(fù)發(fā)率,。但是對于復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的癌癥，特別是最初的2~3年易復(fù)發(fā)期間,，按每隔2~3個月治療1次的頻度維持是最好的,。

留意免疫治療產(chǎn)生效果的時間點

免疫細胞治療需要修復(fù)和重新構(gòu)筑體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，通常來說需要花費一定的時間,。治療開始后可能不會立即產(chǎn)生直觀的效果,，而數(shù)個月后伴隨腫瘤標志物下降、腫瘤縮小的案例較多,。這些都是傳統(tǒng)化療所不具備的特征,，也是判斷免疫細胞治療療效必須要留意的地方。

Q:

4,、聽說免疫細胞治療沒有證據(jù),，治療效果也無法被證明，請問是否是真的,？

A:

關(guān)于免疫細胞療法的臨床研究,，日本國內(nèi)以及世界范圍內(nèi)已經(jīng)廣泛開展，關(guān)于有效性的論文也發(fā)表了很多,。這些發(fā)表于國際期刊的文獻,，就是免疫細胞治療的有效證據(jù)。

首先,，醫(yī)學(xué)上說的證據(jù)指治療效果的科學(xué)根據(jù),。我們按絕對證據(jù)、以及對證據(jù)的信賴度上,，把醫(yī)學(xué)上的論證分為7個級別（如圖1）,。

「系統(tǒng)評價」就是通過對比世界范圍內(nèi)各種研究論文,，歸納內(nèi)容，總結(jié)出的大致結(jié)論,。能夠證明治療效果的證據(jù)（科學(xué)的論證）,，其實就是被大多數(shù)人信賴的結(jié)果。

一般信任度較高的醫(yī)學(xué)證據(jù)都會經(jīng)過專門的隨機比較試驗,，通過對比接受該治療和不接受該治療的患者群結(jié)果,，進行調(diào)查研究?，F(xiàn)在獲批上市的新藥,，都是制藥公司經(jīng)專門的臨床試驗，并通過全體生存率（經(jīng)過治療后一定期間內(nèi)生存人數(shù)的比例）評估了有效性的,。從某種意義上來說,，這些臨床試驗都是花費了相當(dāng)長的時間和大量的研究資金的,，而不是單純地在某1個醫(yī)療機構(gòu)進行試驗這么簡單。

在這種情況下,，過去表明免疫細胞治療的復(fù)發(fā)預(yù)防效果有2個非常有名的隨機比較試驗（Takayama T et al. : Lancet 356: 802, 2000,、Kimura H et al.: Cancer 1;80:42, 1997）。兩個試驗分別為免疫細胞治療用于肝癌,、肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)防治療,，其結(jié)果表明免疫細胞治療能夠有效降低復(fù)發(fā)率。關(guān)于這一點,，后來又重新追加了臨床試驗,，取得了同樣的效果，并在2015年以論文形式發(fā)表,。（LEE JH et al.: Gastroenterology 48:1383, 2015,、Kimura H et al.: Cancer Immunol Immunother. 64:51, 2015）。

近7000人規(guī)模的隨機比較試驗得到了治療有效性的結(jié)論

此外,，對于免疫細胞治療試驗最多的肺癌,，作為經(jīng)隨機比較試驗、信任度最高的系統(tǒng)性評價,，總結(jié)了過去發(fā)表的免疫細胞治療以及癌癥疫苗的實驗結(jié)果,，并于2016年以論文正式發(fā)表。（Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis）,。

刊登這篇論文的「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」是美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的機關(guān)刊物,，也是世界上最權(quán)威的腫瘤治療學(xué)術(shù)雜志。該論文通過解析基于6756名患者,，8種免疫細胞治療,，10種癌癥疫苗，合計18種免疫療法的隨機比較試驗,，得出了經(jīng)免疫細胞,、癌癥疫苗治療，能夠抑制腫瘤進展從而延長患者生存期,，且免疫細胞治療比癌癥疫苗療法更有效的結(jié)論,。同時這篇論文也表示，如果與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用,，這些免疫細胞治療或許可以成為非常具有前景的治療方法,。

目前，如果所有的癌癥患者僅通過標準治療（手術(shù),、放療,、化療）就能被治愈是最理想的。但實際并非如此。除此之外,，還有很多標準治療無效的患者,、身患其他疾病，高齡無法接受副作用大的治療,。雖然免疫細胞治療在現(xiàn)階段還未獲得正式的醫(yī)藥品批準,，但有關(guān)治療效果的研究成果及文獻已經(jīng)發(fā)表了很多?；谶@些依據(jù),，我們希望能夠像那些有治療希望的患者，正確地說明免疫細胞治療的內(nèi)容,，并且提供最高品質(zhì)的免疫細胞治療,。

結(jié)語

相信細胞免疫療法將打開一扇窗，為國內(nèi)腫瘤患者康復(fù)求生新開一條路,。

同時需要病友,，腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術(shù),、放療,、化療）治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟情況,，輔助免疫治療技術(shù)等綜合療法,，達到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā),，提高生活治療,，延長生存期的目的，最終取得抗癌成功,。