本文由李小艷編譯，董小橙,、江舜堯編輯,。

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原名：Gut microbiota, metabolites and host immunity

譯名：腸道微生物群,、代謝產物和宿主免疫

期刊：Nature reviews immunology

IF：41.982

發(fā)表時間：2017年5月

通信作者： Wendy S. Garrett

通信作者單位：Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts 02115, USA.

綜述概況圖

微生物的研究

微生物組成的特征

高通量DNA測序技術的出現(xiàn)—最初是基于細菌和古細菌16S核糖體RNA擴增子序列的聚類讀數(shù)，現(xiàn)在是將整個基因組與生命的所有領域相對應—使樣本直接分類而無需培養(yǎng),。這些技術進步為剖析來自不同環(huán)境中的復雜微生物群落和分析群落結構隨時間的變化提供了一種可靠的方法,。雖然個體間微生物組的組成不同，有時在個體內部也有明顯的波動,，但在定植于人體的微生物群落中,，其核心特征是存在的1。每個個體生存環(huán)境在空間上都是不同的,，并且不同程度上由特定的門所支配,，不同解剖位點上的特定生境微生物的數(shù)量和分布各不相同2。在腸道中,，微生物種類的數(shù)量和多樣性從胃到結腸呈縱向增加3,4,，結腸是最密集和新陳代謝最活躍的社區(qū)(包括1013個微生物細胞)5。對個體內部和跨個體微生物多樣性程度的認識正在影響微生物組研究的方式,，從對微生物群落成員的描述性研究轉變?yōu)閷ξ⑸锶簩】岛图膊〉墓δ茏饔玫臋C制研究,。

微生物功能的研究

整個宏基因組學和元轉錄組測序工作(來自cDNA文庫)正在定義微生物的功能潛力和實時活性，并揭示微生物代謝和宿主發(fā)育之間的相互作用,。剖析微生物組的調控,、動態(tài)變化以及宿主基因表達模式的能力揭示了微生物群落的功能是如何影響宿主⁶,，反過來，宿主遺傳學如何塑造微生物組的組成和功能⁷,。而且,，宿主和微生物組的宏基因組和元轉錄組的同時測序也為宿主和微生物群的相互作用機制以及健康和患病個體之間的差異提供了深入的見解。此外,，隨著鑒定和重構基因到更廣泛的生物通路的研究工具的發(fā)展,，已經(jīng)能夠把微生物組的功能特征劃分為不同但相關的類別，這些類別對host8(BOX 1)的健康至關重要,。

生物化學活性和結構的分析

質譜技術和色譜技術已有一個多世紀的歷史;然而,，它們只是最近才被應用于宿主微生物組的研究^22–24,。靶向和非靶向代謝組學和代謝蛋白組學策略都有望揭示合成,、設計和天然微生物群落的化學多樣性和充分的生化能力。然而,，這些技術提出了許多與樣品（特別是糞便物質）的提取和處理有關的實驗挑戰(zhàn)^25,26,。隨著技術障礙的克服，數(shù)據(jù)分析將繼續(xù)拓寬我們對微生物組對宿主生理的廣泛影響的認識,，為開發(fā)和測試診斷和治療方法提供機會,。

微生物目標

鑒于微生物群落的豐富性和多樣性，分析這些群落中的單個物種和菌株及其相關功能是很重要的,，特別是對于未能培養(yǎng)或低豐度的微生物²⁷,。這可以通過指定菌株特異性和從整個宏基因組測序數(shù)據(jù)組裝單個基因組的方式來實現(xiàn)^28,29，或使用混合捕獲和涉及分離和測序稀有物種或單個微生物細胞(BOX 1)的單細胞法,。這些方法有望能都推動改善微流體平臺和軟件應用程序,可以更準確地捕捉和分析微生物多樣性和增強對個體遺傳變異和功能貢獻的理解³⁰,。

宿主-微生物相互作用的監(jiān)測

隨著時間的推移，新的工具和技術進步極大地促進了我們對復雜微生物群落及其與宿主的相互作用的理解,，涉及到飲食,、生活方式的變化以及健康和疾病的狀況。然而,，對于微生物如何在其首選環(huán)境生態(tài)位而不是在培養(yǎng)基中相互作用或與宿主細胞相互作用的認識有限,。最近的兩項研究解決了這一根本挑戰(zhàn)。在第一項研究中³¹,，熒光原位雜交(FISH)結合單細胞成像和定量分析軟件,，來測量腸道微生物的空間組織。飲食攝入對腸道微生物群和宿主的影響的研究表明,，缺乏纖維的飲食會導致小鼠腸道內黏液層減少,。失去這個防護層導致細菌與腸上皮細胞更接近,反過來,會觸發(fā)機體生產抗菌肽(AMP)，再生胰島衍生蛋白3β(REG3β),。微生物可利用的碳水化合物的缺乏極大地改變了不同細菌群的聚集模式,。雖然對于微生物的空間分布及其影響微生物群落結構的因素還有很多需要了解，但這種成像和分析方法為研究宿主與微生物的相互作用提供了一種新的途徑。第二項研究³²利用代謝低聚糖工程(MOE)和生物正交點擊化學(BCC)結合全身成像技術對細菌進行體內標記和跟蹤,。結合這些技術,，研究人員能夠追蹤一種共生細菌在腸道內的分布、與其他物種競爭的能力以及與宿主細胞的相互作用,。這種方法有望實時研究宿主-微生物群落的相互作用,，獲得微生物生態(tài)位特異性的“直觀的證據(jù)”，以及起源于微生物的代謝產物如何調節(jié)宿主免疫系統(tǒng),。

代謝產物的免疫調節(jié)

雖然宿主和微生物的代謝可以串聯(lián)發(fā)生,，但宿主依靠其微生物組來擴大消化酶和代謝酶的聚集³³。腸道微生物群產生了極具多樣的代謝物庫,，從到達結腸部的外源未消化飲食成分的發(fā)酵物,，到微生物和宿主產生的內源性化合物。構成宿主與微生物黏膜界面的單層上皮細胞,，使微生物代謝產物能夠進入宿主細胞并與宿主細胞相互作用,，從而影響免疫反應和疾病風險。

短鏈脂肪酸 

未消化的復合碳水化合物是結腸細菌發(fā)酵的豐富底物,，其主要代謝終端產物為短鏈脂肪酸(SCFAs),，包括乙酸、丁酸和丙酸,。腸內SCFA濃度(可達20 - 140mm)³⁴取決于微生物組成,、腸道轉運時間、SCFAs的宿主-微生物代謝通量以及宿主飲食中的纖維含量,。這些微生物產生的代謝物不僅是腸道菌群自身的重要能量來源,，也是腸上皮細胞(IECs)的重要能量來源。SCFAs除了作為能量產生的局部底物外,，還具有多種調控功能,，其對宿主生理和免疫的影響還有待進一步揭示(圖1)。

圖1 SCFAs, GPCRs, 宿主生理和免疫,。短鏈脂肪酸（SCFAs）—例如丁酸,，丙酸和乙酸—是通過未消化或部分消化的膳食纖維經(jīng)結腸微生物發(fā)酵產生，并且對宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能具有廣泛影響,。SCFAs結合在上皮細胞和免疫細胞（未顯示）表面上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）,，例如GPR41，GPR43和GPR109A,。SCFA轉運或擴散到宿主細胞中導致它們的代謝物和/或組蛋白脫乙酰酶（HDAC）活性抑制,。SCFAs的作用是多方面的，包括增強的上皮屏障功能和免疫耐受性,，其通過特定機制促進腸內穩(wěn)態(tài)：通過腸杯狀細胞增加粘液產生; 抑制核因子-κB（NFκB）;激活炎性體并隨后產生白細胞介素-18（IL-18）,；通過B細胞增加IgA（sIgA）的分泌,；T細胞活化分子在抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞（DC））上的表達降低; 結腸調節(jié)性T（T_reg）細胞的數(shù)量和功能增加，包括forkhead box P3（FOXP3）的表達和抗炎細胞因子（轉化生長因子-β（TGFβ）和IL-10）的產生,。SCFA還能到達其他器官,，例如腦和肺，其中它們直接或間接作用于局部或駐留的抗原呈遞細胞,，以分別減少與神經(jīng)炎癥和過敏性氣道疾病相關的炎癥反應,。

SCFAs是組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的抑制劑和G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的配體,，因此作為影響造血和非造血細胞系的擴張和功能的信號分子,。SCFAs對HDACs的抑制往往促進一種致耐受性，這是對維持免疫穩(wěn)態(tài)至關重要的抗炎性細胞表型并且該活性支持微生物群可以作為宿主生理學的表觀遺傳調節(jié)劑的概念,。外周血單核細胞和中性粒細胞暴露于SCFAs,，類似于暴露于HDAC抑制劑,滅活nuclear factor-κB (NF-κB)和下調促炎細胞因子tumour necrosis factor (TNF)35,36。進一步的研究將SCFAs抑制HDAC的抗炎作用擴展到巨噬細胞37,38和樹突狀細胞39,40,?？偟膩碚f,這些結果證明SCFA誘導的HDAC抑制調控了NF-κB的活性和促炎固有免疫反應,。

SCFAs還通過HDAC抑制作用影響外周T細胞,，特別是調節(jié)T (Treg)細胞。HDAC抑制劑可以改變Treg細胞在體內的頻率和功能,。HDAC9的抑制確實增加了forkhead box P3 (FOXP3)的表達和Treg細胞的數(shù)量,，增強了FOXP3+Treg細胞在穩(wěn)態(tài)條件下的抑制功能，并放大了Treg細胞介導的小鼠結腸炎的抑制作用,。研究表明,，特異性SCFAs具有調節(jié)結腸FOXP3+ Treg細胞池大小和功能的能力，而且SCFA能以HDAC依賴性方式誘導FOXP3表達以促進結腸穩(wěn)態(tài)42-44,。將小鼠暴露于高纖維或SCFA補充的飲食,，不僅可以抑制結腸炎癥，還可以通過提高FOXP3+Treg細胞的抑制活性來抑制過敏性氣道疾病,。母體攝入富含SCFA的飲食可以將抑制作用傳遞給后代,，表明SCFAs在免疫系統(tǒng)發(fā)育和疾病保護中的表觀遺傳潛力。已經(jīng)在幾種炎性疾病動物模型中描述了HDAC抑制劑的免疫調節(jié)作用和治療益處,，部分是通過增強FOXP3+Treg細胞的調節(jié)功能46-48,。這些研究還發(fā)現(xiàn)了介導SCFAs對宿主免疫作用的其他機制，包括GPCRs的參與,。

SCFAs的許多調控特性需要通過GPCRs進行信號轉導,，包括GPR43(也稱為FFAR2)、GPR41(也稱為FFAR3)和GPR109A(也稱為HCAR2),，它們在多種類型的細胞中表達,，包括免疫細胞和IECs,。GPR43的表達對于SCFA誘導的中性粒細胞趨化36和Treg細胞的擴增和抑制功能是必要的44。在葡聚糖硫酸鈉損傷模型(DSS誘導的損傷模型)和T細胞轉移結腸炎模型中, 通過增強的誘導型FOXP3 + Treg細胞的頻率和功能,，飲用水中補充SCFAs減輕了野生型小鼠的疾病而在Gpr43-/-小鼠中沒有44,49,。在腸道外，SCFA-GPR43相互作用通過減少中性粒細胞中的趨化性和炎性基因表達來降低細菌誘導的早產的風險50,，并且通過介導炎癥和免疫細胞清除尿酸單鈉晶體來下調痛風相關的炎癥51,。

SCFAs對宿主生理的GPR43依賴效應也延伸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)。小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細胞,，其成熟和功能依賴于腸道菌群,，維持小膠質細胞的穩(wěn)態(tài)需要SCFAs和GPR43(REF. 52)。其他SCFA敏感的GPCRs對宿主免疫功能也至關重要,。在野生型小鼠而不是Gpr41?/?小鼠中, SCFAs阻斷DC成熟并改善過敏性氣道炎癥40,。SCFA介導的GPR109A受體(GPR109A對煙酸和丁酸均有反應)的活化，通過單核細胞增加抗炎效應分子的表達,，誘導Treg細胞分化和白細胞介素-10 (IL-10)產生T細胞,，從而阻止結腸炎和結腸癌的發(fā)生。然而,，SCFAs可使疾病惡化,。一項測量囊性纖維化患者痰中SCFA濃度的研究發(fā)現(xiàn)，SCFA介導的中性粒細胞聚集,，加重炎癥反應并促進銅綠假單胞菌的生長54,。因此，SCFAs的免疫調節(jié)作用取決于研究的環(huán)境和細胞類型,。GPCRs細胞特異性和組織特異性的存在,，以及它們不同的代謝產物感知能力，使宿主能夠調節(jié)炎癥,，控制感染或損傷,，維持體內平衡。

SCFAs通過增強IEC屏障功能,，對維持粘膜免疫也是必不可少的,。腸上皮杯狀細胞對SCFAs的反應是上調黏液基因的轉錄55,56，并將由SCFA產生的Bacteroides thetaiotaomicron 或Faecalibacterium praus-nitzii 接種于無菌小鼠,，誘導杯狀細胞分化和黏液生成57,。SCFA還改變了IEC的緊密連接滲透性。能產生高濃度醋酸鹽的Bifidobacterium longum菌落的定植,，可防護腸致病性大腸桿菌O157：H7感染,，表明SCFAs可增強IEC完整性，抑制致命毒素從腸腔轉移到全身循環(huán)58,。SCFAs與IECs上的GPR43和GPR109A結合也激活了炎性小體,，并增加了下游炎性細胞因子IL-18的產生(REF. 59),，從而預防了易產生結腸炎表型的發(fā)生?？偟膩碚f,，這些觀察結果突出了微生物來源的SCFA在調節(jié)局部和全身免疫反應以及維持粘膜體內平衡中的作用。SCFAs是一種半衰期短,、代謝快的揮發(fā)性化合物,，其對HDACs的抑制作用是濃度依耐性。只有高毫摩爾SCFA濃度才足以干擾HDAC功能61,，其作用可能需要特定的轉運體39,。然而，SCFAs也可以通過GPCR依賴機制間接抑制HDACs, GPCRs對SCFA特異性不同,，反過來SCFAs的作用也不同,。因此，SCFAs是否直接或間接阻斷HDAC活性受多種因素的影響,，包括濃度,、轉運體、受體以及所涉及的細胞和/或組織類型,。因此,，研究SCFAs在健康和疾病中的免疫調節(jié)功能和治療潛力還需要更多的研究。

AHR配體

腸道微生物群的成員及其特定膳食成分代謝所產生代謝物,，可以結合宿主細胞上的芳烴受體(AHR),。AHR是一種配體誘導型轉錄因子,，由免疫細胞,、上皮細胞和一些腫瘤細胞表達。AHR最初被認為是在異種生物代謝中起作用,，但也有證據(jù)表明它在調節(jié)粘膜免疫反應中的作用,。小鼠體內缺乏AHR或缺乏AHR配體，會導致腸道微生物組成受到干擾(即富含擬桿菌的細菌腔負荷增加),，AMP產量,、腸上皮內淋巴細胞(IELs)數(shù)量和IECs轉化率下降⁶³。將野生型小鼠的IELs轉移至Ahr^-/-小鼠,，恢復了IEC屏障功能并使細菌負荷正?；?/span>⁶³。在野生型小鼠中,，缺乏AHR配體增加了DSS誘導的結腸炎癥的嚴重程度,，當給小鼠補充含合成AHR配體的飲食時，該癥狀減弱⁶³,。綜上所述,，這些研究表明腸道免疫細胞亞群對AHR有內在的要求,，因為AHR活性的缺乏會使宿主容易受到增強的免疫激活和免疫病理的影響，而特定飲食成分的微生物代謝對于適當?shù)?/span>AHR信號和宿主-微生物共生至關重要,。

AHR的激活受飲食和腸道微生物群組成的影響,。只有某些細菌亞群，尤其是Lactobacilli spp.,，才能代謝膳食色氨酸并產生能刺激ILC3s的AHR配體,。ILC3s誘導的IL-22的產生驅動了AMPs的表達，AMPs通過隔離金屬離子來抑制病原菌的適應度,，從而降低了它們對病原菌的可用性,，如Opportunistic fungus Candida albicans⁶⁵。因此,，內源性微生物來源的色氨酸代謝物可能為宿主提供線索,，這些線索對于抵抗定植和預防粘膜炎癥至關重要。最近的證據(jù)表明,，AHR具有物種依賴性的配體結合偏好⁶⁶,，表明宿主常見的配體與其微生物群之間的共同進化，作為AHRs的配體,，微生物產生的代謝物對宿主免疫至關重要,，尤其是在粘膜界面的炎癥保護方面。同時值得進一步研究=其作為感染性和炎性疾病治療的潛力,。

微生物的免疫調節(jié)

先天免疫系統(tǒng)遇到豐富多樣的自身和非自身抗原,，并配有種系編碼的模式識別受體（PRR），以監(jiān)測,，協(xié)調和響應微生物形態(tài)的變化,。PRR檢測細菌，真菌和病毒來源的微生物相關分子模式（MAMP）,，包括脂多糖,，鞭毛蛋白，肽聚糖,，甲酰肽和獨特的核酸結構,。跨膜和胞質的PRRs啟動保守的信號級聯(lián),，驅動對宿主防御至關重要的刺激或調節(jié)效應反應,。PRR信號通路的激活導致AMPs、細胞因子,、趨化因子和凋亡因子的產生,，信號通路的中斷或改變可能有助于疾病發(fā)生。闡明許多微生物產物如何影響PRR介導的反應有助于理解宿主和微生物穩(wěn)態(tài)的發(fā)展和維持(圖2),。在這里,我們專注于三個主要的MAMPs—多糖(PSA),甲酰肽和D-glycero-β-D-manno-heptose-1,7- bisphosphate (HBP)—這有助于理解宿主和微生物的共生和從宿主和微生物相互作用中實現(xiàn)新的治療機會,。

圖2 微生物組分PSA,，甲酰肽和HBP的免疫調節(jié)。到目前為止,，已經(jīng)鑒定了幾種與非經(jīng)典模式識別受體（PRR）相關的細菌因子,，包括多糖A（PSA），甲酰肽和D glycero-β-D-manno-heptose-1,7-biphosphate（HBP）,。a:來自Bacteroides fragilis的PSA可以改變脾臟中的CD4⁺T輔助細胞1（TH1）-TH2細胞平衡（未顯示）并且改變外周效應T細胞亞群的平衡,。在腸道中，PSA由固有層樹突細胞（DC）吸收,，并加工并呈遞給初始CD4⁺T細胞,。活化的轉化生長因子-β（TGFβ）誘導抗炎forkhead box P3（FOXP3）⁺調節(jié)性T（T_reg）細胞的擴增和白細胞介素-10（IL-10）的產生,，其抑制炎性TH1和TH17細胞的活性,。b:由所有細菌釋放的甲酰肽結合甲酰肽受體（FPR），其是在中性粒細胞和其他免疫細胞上發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體,。來自金黃色葡萄球菌的甲?；目赏ㄟ^FPR1發(fā)出信號，并有助于傷害感受器驅動的機械性疼痛的激活和免疫抑制性神經(jīng)肽的釋放,。在高納摩爾濃度下,，金黃色葡萄球菌衍生的甲酰基肽（稱為酚可溶性調控蛋白(PSMs)）通過與FPR2結合而刺激大量中性粒細胞流入感染部位,。誘導的中性粒細胞活化導致氧化應激的爆發(fā),。PSM通過在DC中誘導致耐受性表型并抑制TH1細胞的分化來影響適應性免疫系統(tǒng)。金黃色葡萄球菌還可以通過PSM避開吞噬溶酶體,，裂解宿主細胞和分散生物膜,，并且還可以殺死競爭細菌（未顯示）。HBP是由革蘭氏陰性細菌在脂多糖（LPS）生物合成期間產生并在宿主細胞的胞質溶膠中檢測到的單糖,。由細胞外病原體淋病奈瑟氏球菌分泌的HBP通過TIFA的磷酸化依賴性寡聚化反應誘導先天和適應性免疫應答,。TIFA的激活及其隨后與TNF受體相關因子6（TRAF6）的相互作用，導致TRAF6泛素依賴性核因子-κB（NF-κB）的激活,，從而誘導促炎免疫基因的表達。IFNγ,干擾素-γ; P,磷酸鹽; TCR,，T細胞受體,。

PSA

PSA是八種結構不同的莢膜多糖之一，由Bacteroides fragilis（一種革蘭氏陰性共生體,，主要存在于結腸的外部粘液層中）產生和輸出,。這種兩性結構對B. fragilis 的生長和有效定植至關重要，并介導其與其他微生物成員和宿主的相互作用,。PSA對先天和適應性免疫細胞具有多效性調節(jié)作用,。PSA與DC上的Toll樣受體2（TLR2）相互作用⁸²,，并通過CD11c⁺DCs對其進行取樣，處理和呈遞給T細胞^83,84; 因此,，給予PSA可以糾正在無菌小鼠中觀察到的T輔助1(TH1)細胞和TH2細胞之間的不平衡⁸³,。在膿腫形成和結腸炎的臨床前模型中，PSA可以通過激活CD4⁺T細胞驅動IL-10的產生⁸⁵,，并通過增強IL-10產生CD25⁺FOXP3⁺T_reg細胞的群體頻率和功能來抑制炎癥⁸⁶,。雖然PSA在脾臟和胃腸道中得到了廣泛的研究，但其抗炎活性卻超出這些區(qū)域,。在神經(jīng)炎癥中,，PSA對Treg細胞的作用需要誘導CD39(也稱為NTPDase 1)表達，使T_reg細胞遷移到CNS⁸⁷,。CD39是一種重要的調節(jié)酶,，通過將促炎的胞外ATP轉化為低炎癥的ADP來限制炎癥。CD39表面表達是區(qū)分人類FOXP3⁺T_reg細胞與初始T細胞或其他效應T細胞群的標志,，而人類FOXP3⁺ T_reg細胞上調CD39表達是其抑制活性的必要條件⁸⁸,。近期對人外周血單核細胞的體外研究表明，PSA可增強IL-10產生CD4⁺ CD39⁺ FOXP3⁺T_reg細胞的擴增和抑制功能⁸⁹,。T_reg細胞中CD39缺乏與無法抑制實驗性結腸炎有關,，炎癥性腸病患者中CD39表達增加與疾病緩解相關⁹⁰?？傊?，臨床前模型和體外人體細胞實驗的機制研究表明，PSA可能是治療人類自身免疫性疾病的一種有用的免疫調節(jié)MAMP,。

甲酰肽

由甲?；氖荏w(FPRs)識別的保守的N-甲酰基肽基序存在于細菌中,，其密切相關的基序存在于線粒體中,。FPRs還可以檢測到其他非甲酰化內源性配體,，包括血清淀粉樣蛋白A,，導管素抗菌肽LL-37和蛋白質膜聯(lián)蛋白A1。FPRs的刺激導致白細胞的募集和促炎細胞因子,、酶和過氧化物的產生來抗感染,。FPRs由先天免疫細胞、上皮細胞,、內皮細胞,、肌肉細胞和神經(jīng)細胞表達，近期研究表明，FPRs對非吞噬細胞的刺激是實現(xiàn)感染或損傷后組織穩(wěn)態(tài)的必要條件¹⁹,。鑒于FPRs的不同作用和表達譜,，FPR異常激活在炎癥、自身免疫性疾病,、神經(jīng)退行性疾病和癌癥中的作用已被描述,。

致病性金黃色葡萄球菌（Pathogenic S. aureus）產生甲酰肽，稱為酚可溶性調控蛋白(PSMs),。哪些FPR被PSMs激活取決于PSMs的長度和二級結構,，而FPR激活的強度取決于PSM的濃度92。在低水平時,，PSMs通過FPR1呈現(xiàn)弱信號,，但在高水平時，PSMs是FPR2的強激活劑,，誘導顯著的中性粒細胞流入感染部位并對宿主細胞和競爭性微生物細胞造成細胞毒性損傷93,。FPRs還可與痛覺感受器共同作用，介導金黃色葡萄球菌引起的炎癥性疼痛,。來源于金黃色葡萄球菌的甲?；耐ㄟ^FPR1，有助于激活傷害感受器驅動的機械性疼痛和免疫抑制性神經(jīng)肽的釋放94,。金黃色葡萄球菌還能分泌一些蛋白來抑制FPRs和阻斷白細胞遷移95,96,。綜上所述，這些研究表明,，金黃色葡萄球菌通過刺激痛覺感受器釋放免疫抑制神經(jīng)肽,，間接抑制宿主免疫系統(tǒng)，并通過FPRs直接抑制,，從而允許細菌在感染組織中傳播,。在感染的后期，隨著PSMs的積累,，金黃色葡萄球菌可以增強中性粒細胞的細胞毒性活性,，進一步損傷宿主細胞和組織。致病性金黃色葡萄球菌的研究突出了宿主對MAMP識別的重要性,，以及在疾病早期激活先天免疫反應的新策略的必要性,。鑒于甲酰基肽能夠有效激活先天免疫系統(tǒng),，肽脫甲?；敢种苿?如放線菌素)是治療金黃色葡萄球菌等耐藥細菌有前途的療法97。許多細菌編碼肽脫甲?；福@些酶的調控是細菌在感染過程中滅活甲酰基肽并阻斷白細胞趨化的機制,。甲硫氨酰-tRNA甲酰轉移酶（一種引發(fā)參與蛋白質合成的甲硫基-tRNA甲?；磻拿福┰诮瘘S色葡萄球菌中基因失活或化學抑制，從而降低其在體內產生強烈感染的能力98,。

盡管放線菌素可以驅動在細菌病原體中甲硫氨酰-tRNA甲酰轉移酶的功能缺失突變,，并對肽脫甲酰基酶抑制劑產生耐藥性,，這些突變導致體外和體內狀態(tài)的顯著降低99,，從而為管理金黃色葡萄球菌感染提供了一種有效的策略。

微生物群和免疫系統(tǒng)參與了一個復雜的信號交錯,，受到無數(shù)環(huán)境因素的影響,，它們在身體的局部和全身相互作用。微生物產生的代謝物及其細胞和分子組分正日益被認為是人類生理的重要組成部分,，對免疫功能及功能紊亂有著深遠的影響,。微生物代謝產物是通過微生物、微生物和宿主及微生物相互作用產生的,，這種協(xié)同代謝在人類健康和疾病中的作用越來越受到重視,。這些觀察結果支持了哺乳動物是依賴宿主和微生物基因組(即全基因組)來實現(xiàn)最佳功能的共生功能體這一概念。元組學和不斷發(fā)展的計算框架有望引導系統(tǒng)預測和發(fā)現(xiàn)更多與免疫系統(tǒng)功能相關的微生物代謝產物和組分,。然而,，進一步探究已知的微生物代謝產物(如SCFAs)和副代謝產物(如多胺和AHR配體)如何影響免疫細胞亞群及其功能也很重要。

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