文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

克羅恩?。–D）是一種肉芽腫性系統(tǒng)性疾病，病因不明,，通常涉及胃腸道。25%的CD患者可同時(shí)伴有腸外表現(xiàn),，關(guān)節(jié)炎,，結(jié)節(jié)性紅斑,，壞疽性膿皮病和原發(fā)性硬化性膽管炎是最常見腸外表現(xiàn)的,。肺累及在腸外表現(xiàn)中相對罕見的。盡管與CD相關(guān)的肺部疾病伴有支氣管肺炎表現(xiàn)的患病率僅為0.4％,，但有證據(jù)表明至少有一半CD患者可出現(xiàn)肺部受累的亞臨床改變。腸上皮層正常功能是：一方面它必須允許有效攝取營養(yǎng)物和液體,，另一方面它是環(huán)境內(nèi)部和環(huán)境外部之間的重要防御屏障。CD的病理特征是患者腸道屏障功能缺陷,，對腸腔內(nèi)免疫反應(yīng)過激。CD患者出現(xiàn)肺部病變的機(jī)制可能與肺和胃腸道起源于相同的胚胎（原腸內(nèi)胚層）,，肺和腸粘膜具有相似的免疫系統(tǒng),、循環(huán)免疫復(fù)合物及自身抗體的存在，以及CD長期治療性藥物對肺部不良的影響,。肺部受累的臨床病理學(xué)模式包括亞臨床改變,，氣道疾病，肺實(shí)質(zhì)疾病,，胸膜疾病和藥物相關(guān)疾病,。

CD患者肺部受累的亞臨床改變，是指患者臨床無呼吸道癥狀,，肺部X線檢查結(jié)果陰性,，但可出現(xiàn)肺功能檢查及支氣管肺泡灌洗結(jié)果異常。比如支氣管肺泡灌洗結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞百分比增加,，證實(shí)了潛伏性肺損傷和亞臨床肺泡炎的存在,；肺功能檢查一氧化碳（ CO ）彌漫功能的減退提示肺部炎癥并可能與CD疾病活動(dòng)性相關(guān),。此外CD患者的呼出空氣中的一氧化氮（eNO）值顯著升高，并且與CD活性呈正相關(guān),。因此可以通過隨訪CD患者的eNO值,，評估其肺部疾病累及情況,。

與CD相關(guān)的氣道疾病最常見的表現(xiàn)是支氣管炎癥和伴或不伴化膿性支氣管擴(kuò)張。支氣管擴(kuò)張其定義為中型細(xì)支氣管的異常和不可逆的擴(kuò)張,。它最常出現(xiàn)咳嗽和大量痰液產(chǎn)生。氣管支氣管炎的臨床發(fā)現(xiàn)：干咳通常是主要癥狀,，偶爾伴有呼吸短促或發(fā)燒,。胸部X射線膠片通常是正常的，但支氣管鏡檢查顯示氣管和支氣管的彌漫性炎癥伴有彌漫性散在的白色病變,，而活組織檢查顯示上皮樣化生改變和炎性細(xì)胞的肉芽腫浸潤,。大小氣道均可受累及，大氣道受累時(shí),，可出現(xiàn)氣管和或支氣管腔狹窄。CD相關(guān)氣道疾病的治療取決于具體的受累模式,，大多數(shù)患有氣道疾病的患者,，全身性或吸入性類固醇治療有效,，對一些嚴(yán)重氣道炎癥患者建議使用甲基強(qiáng)的松龍支氣管灌洗。

CD患者的肺實(shí)質(zhì)受累可表現(xiàn)為以下幾種形式：間質(zhì)性肺病如閉塞性細(xì)支氣管炎伴隱源性組織性肺炎（BOOP）,，未明確的間質(zhì)性肺病如非干酪性肉芽腫性炎癥和纖維化,，實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)和肉芽腫,，肺泡炎和肺泡實(shí)變。此外還包括分枝桿菌感染，非感染性肺病理，結(jié)腸瘺和膿氣胸。隱匿性組織性肺炎，通常由吸入性損傷引起，或由感染或藥物引起，既往在約十幾例CD患者中被描述,，可能出現(xiàn)急性或亞急性發(fā)熱,，咳嗽，呼吸困難和胸膜炎胸痛,。影像學(xué)檢查結(jié)果,，胸片可見斑片影或彌漫性浸潤影,，CT表現(xiàn)可見胸膜病灶或空氣支氣管影,。美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶是最常見的誘發(fā)間質(zhì)性疾病的藥物，但有有文獻(xiàn)報(bào)道其相關(guān)的纖維化肺泡炎和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎病例。間質(zhì)性肺病的患者的需要開胸或胸腔鏡肺活檢病理確診。病理提示急性肺泡炎，間質(zhì)和小動(dòng)脈壁的肉芽腫性淋巴細(xì)胞浸潤，伴有輕微的間質(zhì)纖維化。但此病理結(jié)果需與結(jié)節(jié)病相鑒別,。

CD和結(jié)節(jié)病均屬于慢性炎癥性屏障疾病，具有相同常見的臨床，遺傳和免疫學(xué)特征,，因此這兩種疾病可能同時(shí)出現(xiàn)在肺部受累的同一患者中 ,，盡管這種情況很少發(fā)生,。CD與結(jié)節(jié)病都可以出現(xiàn)播散性病灶，但結(jié)節(jié)病主要累及縱隔淋巴結(jié)和肺，而CD主要累及消化系統(tǒng)，因此臨床中可結(jié)合此特點(diǎn)做相應(yīng)的鑒別。CD患者中出現(xiàn)多發(fā)肺結(jié)節(jié)較為罕見，肺內(nèi)結(jié)節(jié)由無菌的中性粒細(xì)胞聚集體組成伴壞死，組織學(xué)通常顯示無菌的壞死性結(jié)節(jié),，常為球形，并伴空洞形成,。大約33％的CD患者可發(fā)生瘺管,。然而，胸膜腔與膈肌下方相鄰器官之間的瘺管在CD患者中極為罕見,。 CD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性肺炎伴有大量膿痰,，應(yīng)懷疑支氣管腸道瘺。膿氣胸是危及生命的并發(fā)癥,，其診斷可借助于腹,、胸部CT掃描或磁共振成像（MRI）,，以鑒別胸腹腔中膿腫，一旦確診,，需立即行手術(shù)治療,。CD累及肺實(shí)質(zhì)病變通常對吸入和/或全身性類固醇治療有效，廣泛的間質(zhì)性肺病需靜脈類固醇沖擊治療,，必要時(shí)聯(lián)合環(huán)磷酰胺或英夫利昔單抗。

CD患者出現(xiàn)胸膜并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)可分類為：氣胸,，胸膜增厚,，胸膜炎和胸腔積液,。胸腔積液常與心包炎并發(fā),。胸膜液為滲出液,，中性粒細(xì)胞為主,，可伴血性,。激素對于治療CD胸膜并發(fā)癥有效，并可根據(jù)臨床情況決定是否需要胸腔引流,。值得注意的是抗核抗體陽性的CD患者，在使用美沙拉嗪時(shí)可誘導(dǎo)狼瘡樣癥狀，如關(guān)節(jié)痛,，心包炎，心包填塞和/或胸腔積液,。因此,，首先需要排除CD治療相關(guān)藥物引起的胸膜疾病。

CD患者往往需長時(shí)間使用以下藥物,，柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪,，甲氨蝶呤和抗腫瘤壞死因子（TNF -α ）,，這些藥物亦可能誘導(dǎo)相關(guān)肺部病理改變,。

柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪是長期治療CD的常用藥物,，其副作用可能與劑量相關(guān)或具有個(gè)體特異性，應(yīng)與CD患者發(fā)生的呼吸受累和基礎(chǔ)疾病相鑒別,，但因?yàn)樗鼈兺哂邢嗨频牟±硖卣鳎R床鑒別難度較大,。最常見的肺部病理表現(xiàn)依次表現(xiàn)為：間質(zhì)性疾病,，嗜酸性粒細(xì)胞性胸膜炎和嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎?；颊叱霈F(xiàn)進(jìn)行性呼吸道癥狀,，如呼吸困難，胸痛和咳嗽以及影像學(xué)異常改變,。多數(shù)情況下在藥物使用后的2-6個(gè)月時(shí)間出現(xiàn)癥狀，少數(shù)情況下,，出現(xiàn)在幾天或幾年后。這些藥物所致的肺部毒性在停藥后可恢復(fù),，且全身性皮質(zhì)類固醇治療有效,。

硫唑嘌呤（AZA）和6-巰基嘌呤（6-MP）是中重度CD患者的常見治療藥物。這些藥物引起的肺毒性雖然罕見,，但有文獻(xiàn)報(bào)道AZA和6-MP可引起直接的,，劑量依賴性和嚴(yán)重的肺毒性，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎,，彌漫性肺泡損傷等,。因此，臨床醫(yī)生對于在CD患者使用嘌呤類似物后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí),，需考慮此原因,。

甲氨蝶呤（MTX）可引起肺部不良反應(yīng)，在某些情況下是致命的,。 MTX誘導(dǎo)的肺病理學(xué)機(jī)制尚不清楚,。肺活檢結(jié)果提示超敏反應(yīng)：間質(zhì)性肺炎，肉芽腫形成和細(xì)支氣管炎,，支氣管灌洗液檢查結(jié)果提示：淋巴細(xì)胞性肺泡炎,，嗜酸性粒細(xì)胞增多和CD4 / CD8比值倒置。MTX誘發(fā)的肺部疾病的診斷很困難,，因?yàn)闆]有特征性表現(xiàn),，最常見的臨床癥狀為呼吸困難，發(fā)燒和干咳,，外周血嗜酸粒細(xì)胞增多,，皮質(zhì)類固醇治療有效。 肺功能顯示一氧化碳彌散能力減退的限制性通氣障礙,。由于MTX相關(guān)的肺毒性可能致命,，因此必須定期監(jiān)測MTX治療患者的呼吸系統(tǒng)狀況，如使用期間出現(xiàn)新的肺部癥狀,，需立即停用MTX,。

使用抗腫瘤壞死因子（ TNF -α ）藥物如英夫利昔單抗的生物治療,，在過去幾年中在CD治療中表現(xiàn)出重大進(jìn)展。但對其嚴(yán)重的副作用需要密切監(jiān)測,。因T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫收到抑制,，因此增加了機(jī)會(huì)性感染的概率，其中最常見的是結(jié)核病,。臨床醫(yī)生應(yīng)意識到用抗TNF -α藥物治療的患者中結(jié)核病再次激活的風(fēng)險(xiǎn)增加,。此外，生物療法治療期間,，卡氏肺孢子蟲肺炎以及其他肺部感染（球蟲病,，組織胞漿菌病，曲霉菌病,，諾卡菌病,，放線菌病和李斯特菌病）的發(fā)生率亦增高,。肺部其他少見的疾病模式表現(xiàn)為：急性呼吸窘迫綜合征,，彌漫性肺泡出血，非支氣管炎性的肺內(nèi)結(jié)節(jié)和間質(zhì)性肺病,。

總結(jié)

CD是一種全身性疾病,，并不局限于腸道。 CD的患者應(yīng)盡早進(jìn)行肺部評估及隨訪監(jiān)測,，其應(yīng)包括體格檢查,，胸部X光檢查和肺功能檢查，并測量一氧化碳的彌散能力,。必要時(shí)需行支氣管鏡檢查和胸腔鏡檢查等檢查以輔助診治,。CD患者治療藥物相關(guān)的肺部異常包括由柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪和甲氨蝶呤直接誘導(dǎo)肺間質(zhì)改變,，以及由免疫抑制治療引起的機(jī)會(huì)性肺部感染。在大多數(shù)CD患者中,，肺部疾病的發(fā)展與腸道疾病活動(dòng)的發(fā)展相似,。CD患者肺部病變盡管很少見，但一般類固醇治療有效,，因此若臨床醫(yī)生能及時(shí)識別,，就可以早其治療患者，避免嚴(yán)重并發(fā)癥,。