吉西他濱是一種親水性的核苷類藥物，必須通過細(xì)胞膜上的核苷載體轉(zhuǎn)運(yùn)才能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,，發(fā)揮細(xì)胞毒作用,。hENT（人平衡核苷酸載體）的亞型hENT1，目前被認(rèn)為是將吉西他濱轉(zhuǎn)運(yùn)入胰腺癌細(xì)胞最主要的核苷載體,。吉西他濱進(jìn)入細(xì)胞后,，在脫氧胞苷激酶（dCK）的催化下磷酸化，后者繼續(xù)活化為雙氟脫氧胞苷二磷酸（dFdCDP）和雙氟脫氧胞苷三磷酸（dFdCTP）活性產(chǎn)物,。dFdCTP可抑制DNA多聚酶和dCMP脫氨酶進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制,，主要作用于G1/S期，從而發(fā)揮抗胰腺癌作用,。來自法國里昂癌癥中心參與的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在434例胰腺導(dǎo)管腺癌中高水平的hENT1和dCK預(yù)示了輔助吉西他濱治療的患者存活時(shí)間更長,。

除了上述經(jīng)典途徑，吉西他濱還在其他多個(gè)方面抑制胰腺癌發(fā)生發(fā)展,。吉西他濱可在抑制骨髓源性的抑制細(xì)胞（MDSC）的同時(shí)活化樹突狀細(xì)胞（DC）,，通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。我們研究所開展的基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)積極干預(yù)胰腺癌細(xì)胞內(nèi)FBW7/ARF6/hENT1通路以及NRF2介導(dǎo)的氧化還原平衡環(huán)境可能發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)吉西他濱敏感性的潛在靶點(diǎn),。

吉西他濱聯(lián)合其他藥物可增強(qiáng)治療效果,，比如白蛋白紫杉醇。Motofumi Tanaka 等人研究發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合紫杉醇通過ROS介導(dǎo)的破壞減少腫瘤細(xì)胞CDA蛋白水平增加細(xì)胞內(nèi)吉西他濱水平,。MPACT是一項(xiàng)白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對(duì)照吉西他濱單藥用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者一線治療的Ⅲ期臨床研究,，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合用藥方案的總生存期顯著延長。為此美國NCCN診治指南將白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱列為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的推薦方案,。近年來開展的吉西他濱聯(lián)合靶向藥物,、免疫抑制劑和電場療法等越來越多的科學(xué)研究有望給胰腺癌患者帶來更多的希望。

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