一、無(wú)風(fēng)不起浪

阿司匹林用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的二級(jí)預(yù)防毫無(wú)爭(zhēng)議,，有關(guān)阿司匹林在ASCVD一級(jí)預(yù)防中的獲益或者獲益/風(fēng)險(xiǎn)比近年一直存在爭(zhēng)議。2018年8月26日,，在德國(guó)慕尼黑召開(kāi)的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上公布了有關(guān)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的ARRIVE,、ASCEND兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，筆者認(rèn)為兩項(xiàng)試驗(yàn)正逢其時(shí),，解決了阿司匹林一級(jí)預(yù)防中的諸多困惑（圖1,、2）。但試驗(yàn)結(jié)果一經(jīng)公布,，不但在學(xué)術(shù)界引起不小的轟鳴,，民間更是激起一層層巨浪,，個(gè)別糊涂媒體甚至鼓噪,，阿司匹林沒(méi)有用了,，以后不用吃了，也有認(rèn)為阿司匹林風(fēng)險(xiǎn)很大,，不值得冒險(xiǎn)（圖3）,。

圖2 新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的ASCEND研究

圖3 個(gè)別媒體的不冷靜報(bào)道

ARRIVE,、ASCEND兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別發(fā)表于著名的醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀（Lancet）和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）,。兩項(xiàng)研究結(jié)果是不是導(dǎo)致阿司匹林“神藥折戟”，“阿司匹林對(duì)于糖尿病患者心血管疾病預(yù)防”到底還有效不,？

二,、明確幾個(gè)概念

高血壓、高血脂,、糖尿病和吸煙等危險(xiǎn)因素（risk factor）,，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）病變，也就是形成斑塊（plaque）和導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄（stenosis）,；如果血管狹窄程度大于等于50%或者出現(xiàn)臨床癥狀,，就是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,，ASCVD）,；如果斑塊破裂，在破裂基礎(chǔ)上形成血栓,，就會(huì)導(dǎo)致心血管事件（cardiovascular events）,，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征（心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛）、腦梗死,、短暫腦缺血發(fā)作和急性下肢缺血,；嚴(yán)重導(dǎo)致心血管死亡（cardiovascular death）或者血管性死亡（vascular death）。

一級(jí)預(yù)防包括防止危險(xiǎn)因素（如肥胖,、高血壓,、高血脂、糖尿?。┏霈F(xiàn),，防止動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病,、腦血管病和下肢動(dòng)脈疾?。┑陌l(fā)生、發(fā)展及其隨后發(fā)生的血管事件,。二級(jí)預(yù)防就是通過(guò)有效的干預(yù)手段,，防止疾病進(jìn)展為心血管事件和防止再發(fā)生心血管事件。

疾病預(yù)防最基礎(chǔ)的措施是生活方式干預(yù),，包括少吃多活動(dòng),，健康心態(tài)等。

一級(jí)預(yù)防措施基于危險(xiǎn)分層,，也就是根據(jù)各種相關(guān)危險(xiǎn)因素的有無(wú),、多少和強(qiáng)度分為高危,、中危和低危。如果10年發(fā)生心血管事件（心肌梗死,、腦梗死和心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)10%是高危,，5-10%是中危,，小于5%為低危,。

三、神奇的阿司匹林

如果哪個(gè)藥歷史最為悠久,，經(jīng)久不衰,；使用人數(shù)和銷(xiāo)量最多；挽救的生命最多,；同時(shí)價(jià)格又十分便宜,，非阿司匹林莫屬。阿司匹林不但能夠解熱,、鎮(zhèn)痛,、抗炎、抗風(fēng)濕,，還抑制血小板聚集和血栓形成,，防止發(fā)生心血管事件和血管性死亡。

早在公元前5世紀(jì),，古希臘的希波克拉底就在著作中提到用柳樹(shù)汁來(lái)鎮(zhèn)痛和退熱,。1763年牛津大學(xué)的愛(ài)德華·斯通首次發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)皮中的有效成分為水楊酸。1897年8月10日,，德國(guó)化學(xué)家費(fèi)利克斯·霍夫曼在拜耳制藥公司實(shí)驗(yàn)室里,，正式人工合成了能夠醫(yī)用的乙酰水楊酸。1899年,，拜耳公司將乙酰水楊酸制成了藥粉和藥片,，并取名為“Aspirin”（阿司匹林），并開(kāi)始在全世界銷(xiāo)售,。1970年英國(guó)藥學(xué)家約翰·范恩證實(shí),，阿司匹林能夠抑制體內(nèi)血栓素A2的釋放，從而抑制血小板凝集,，防止血栓形成,，并因此獲得1982的諾貝爾生理學(xué)或者醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

阿司匹林止痛和退燒的劑量約為300-600mg,，抗炎如治療關(guān)節(jié)炎,、心包炎等需要3000mg以上，而抗血小板治療的維持劑量為75-150mg/日,。

四,、阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防

無(wú)論是冠心病,、腦血管病還是外周血管病（包括下肢動(dòng)脈疾?。?，或者發(fā)生心血管事件之后，阿司匹林都是一級(jí)推薦,，也就是說(shuō),，只有能夠耐受或者無(wú)禁忌，阿司匹林都是常規(guī)使用的基礎(chǔ)用藥,。

二級(jí)預(yù)防單獨(dú)阿司匹林能夠降低心肌梗死,、腦梗死和心血管死亡22%，阿司匹林是保心,、護(hù)腦,、救命的必需藥物，無(wú)特殊情況和經(jīng)醫(yī)生允許,，一定不要停用阿司匹林,，停藥的結(jié)果不但可以導(dǎo)致心肌壞死（心肌梗死）、腦梗死,，人也可能因此沒(méi)命了,。

五、只有危險(xiǎn)因素的一級(jí)預(yù)防

阿司匹林是預(yù)防血栓形成,，防治血管事件和血管性死亡的藥物,，只要存在斑塊破裂（包括斑塊侵蝕）和形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，就應(yīng)口服阿司匹林,，阿司匹林的主要作用就在于斑塊破裂的那一刻,。反過(guò)來(lái)講，如果不存在斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)或者風(fēng)險(xiǎn)很小,，口服阿司匹林就沒(méi)有用,。

問(wèn)題是誰(shuí)該口服阿司匹林，誰(shuí)不需要,，這就要看心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)了,，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)大小稱(chēng)為危險(xiǎn)分層（risk stratification）。

現(xiàn)國(guó)際上多采用兩種危險(xiǎn)分層方法,，一是歐洲的SCORE評(píng)分,，再就是美國(guó)的10年第一次發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件評(píng)分（ASCVD），國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院,、安貞醫(yī)院結(jié)合中國(guó)國(guó)情也制定了類(lèi)似的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),，目的只有一個(gè)，把存在危險(xiǎn)因素的病人根據(jù)10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分為高危,、中危和低危病人,，確定哪些病人需要哪些相應(yīng)的干預(yù)策略,，如是否口服阿司匹林，是否使用他汀等,。10年ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估網(wǎng)上可以找到,，手機(jī)上APP搜索ASCVD也可以找到（圖4）。

圖4 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）10年ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

幾乎所有學(xué)會(huì)發(fā)布的指南或者共識(shí)一致性地推薦,，10年風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)10%高?；蛘邩O高危患者,，應(yīng)該口服阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,，目的就是在發(fā)生斑塊破裂的時(shí)候,，阿司匹林能夠通過(guò)抑制血栓形成減少血管事件的發(fā)生,。中低危患者不推薦使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,，因?yàn)槭录l(fā)生率低,，獲益不多，嚴(yán)重出血（包括腦出血,、胃腸道出血）的風(fēng)險(xiǎn)還會(huì)有所增加,。

中危（10年風(fēng)險(xiǎn)5-10%）、高危和極高?；颊邞?yīng)該口服他汀進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,，不管血脂水平是多少。他汀的作用是不讓斑塊長(zhǎng),，穩(wěn)定斑塊和不讓斑塊發(fā)生破裂,。

阿司匹林和他汀真是一對(duì)兒好搭檔，是雙保險(xiǎn),，兩者協(xié)同作用,，共同防止心血管事件的發(fā)生，防治心血管死亡,。

綜合各個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)的指南,，具體來(lái)說(shuō)，那些情況需要口服阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防呢,？

1. 高血壓患者血壓控制好了（＜150/90mmHg）以后,，如果年齡50歲以上，并且有一個(gè)或者一個(gè)以上其他危險(xiǎn)因素,。

2. 糖尿病患者50歲以上,，有一個(gè)或者一個(gè)以上其他危險(xiǎn)因素。其他危險(xiǎn)因素包括早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病家族史,、高血壓,、血脂紊亂,、吸煙和蛋白尿。

3. 具備多項(xiàng)（4個(gè)或者4個(gè)以上）危險(xiǎn)因素,，如年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）,、吸煙、早發(fā)心腦血管疾病家族史,、肥胖（BMI≥28kg/m2）,、血脂異常等。

4. 高血壓和糖尿病同時(shí)存在,。

5. 單個(gè)危險(xiǎn)因素很?chē)?yán)重,，如家族性高膽固醇血癥、高血壓III級(jí),。

6. 高血壓伴明顯的靶器官損害,，如左心室肥厚、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加,、微量蛋白尿,、肌酐水平輕度升高等。

一級(jí)預(yù)防除阿司匹林和他汀,，應(yīng)在改變生活方式（如戒煙酒,、少吃、多活動(dòng),、心理調(diào)整）的基礎(chǔ)之上,，積極控制各種相關(guān)危險(xiǎn)因素，如高血壓,、糖尿病,、血脂紊亂等。同型半胱氨酸不是主要危險(xiǎn)因素,，不一定常規(guī)篩查和常規(guī)干預(yù),。營(yíng)養(yǎng)保健品，如各種維生素,、魚(yú)油,、抗氧化劑等，科學(xué)研究未能證實(shí)具有明確的心血管保護(hù)作用,。

六,、阿司匹林與出血

阿司匹林導(dǎo)致出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)約為每千人每年0.3例，顱外和/或胃腸道出血為每千人每年0.7例,。

阿司匹林導(dǎo)致胃腸或者顱內(nèi)出血的主要危險(xiǎn)因素包括：大劑量長(zhǎng)期使用,，高齡，高血壓,，消化不良,、疼痛,、潰瘍，消化道出血病史,，肝,、腎功能不全，同時(shí)使用非甾體抗炎藥或者抗凝藥,，血小板減少癥,，出血素質(zhì)，既往出血病史,，吸煙和飲酒等,，另外幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性也可能是危險(xiǎn)因素。

口服阿司匹林之前應(yīng)常規(guī)評(píng)估出血,，積極處理可以逆轉(zhuǎn)的危險(xiǎn)因素,，如控制好血壓，停用有關(guān)藥物,，治療消化道疾病和口服質(zhì)子泵抑制劑（PPI）,，戒煙酒等。

七,、風(fēng)波該平息了

（一）首先看ARRIVE研究

ARRIVE研究負(fù)責(zé)人，哈佛大學(xué)的Gaziano教授2005年在中國(guó)演講時(shí),，我有幸作為會(huì)場(chǎng)翻譯,，中危患者如何定義,，中?；颊呤褂冒⑺酒チ质欠瘾@益正是他希望解決的問(wèn)題之一（圖5）。

該研究入選的研究對(duì)象都是尚未患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的中?；颊?，也就是預(yù)期10年ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)5-10%的患者，平均隨訪60個(gè)月,，目的是為了明確中?；颊呤褂冒⑺酒チ诌M(jìn)行一級(jí)預(yù)防的效果和安全性。研究結(jié)果顯示阿司匹林與安慰劑對(duì)照比較獲益不增加,，嚴(yán)重不良反應(yīng)兩組相似,，進(jìn)一步證實(shí)了既往的推薦是正確的，也就是高?；颊呤褂冒⑺酒チ诌M(jìn)行一級(jí)預(yù)防,，中危不患者不使用。既然無(wú)風(fēng)何來(lái)大浪,，除非想興風(fēng)作浪,，混淆視聽(tīng)（圖3）,。

值得注意的是，ARRIVE研究中所謂中?；颊邔?shí)際事件發(fā)生率明顯低于預(yù)期,，實(shí)際上就是低危患者,，也就是說(shuō),，不吃阿司匹林也沒(méi)有幾個(gè)出事的，阿司匹林當(dāng)然也就顯不出啥作用來(lái)了,。

臨床試驗(yàn)是在良好組織,、管理和控制下進(jìn)行的，包括生活方式改善和使用他汀,，現(xiàn)實(shí)中患者不太可能依從性這么好,，吸煙和胡吃亂喝更為常見(jiàn)，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上要高于本臨床研究,，也就是說(shuō),，部分不太注意的中危患者也可能從阿司匹林獲益,。

圖5 ARRIVE研究負(fù)責(zé)人,，Gaziano教授2005年在中國(guó)的演講

（二）再看ASCEND研究

ASCEND研究納入的都是尚未發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的糖尿病患者，但多數(shù)為中?；颊?，高危患者只占20%,，平均隨訪時(shí)間7.4年,，結(jié)果顯示：阿司匹林組第一次發(fā)生的嚴(yán)重ASCVD事件顯著低于安慰劑組（8.5%對(duì)9.6%），但同時(shí)主要出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加（4.1%對(duì)3.2%）,，表面看獲益和風(fēng)險(xiǎn)大致抵消,，阿司匹林似乎白吃了。

中?；颊甙⑺酒チ直緛?lái)獲益就不明顯,，出現(xiàn)陰性或者阿司匹林無(wú)效的結(jié)果是可以接受的，但本研究阿司匹林確實(shí)是獲益的,，是減少?lài)?yán)重事件發(fā)生的,，實(shí)際上可以間接推測(cè)，部分中?；颊呖赡苡行?，尤其糖尿病患者。

再分析一下出血問(wèn)題，ASCEND研究中大部分為胃腸道出血,，約占41%,，但胃腸道出血是可以預(yù)防的，高出血風(fēng)險(xiǎn)可以使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防,。本研究未強(qiáng)調(diào)出血評(píng)估和PPI的使用,，現(xiàn)實(shí)中醫(yī)生在使用阿司匹林之前都會(huì)評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)，都會(huì)提前采取預(yù)防出血的措施,，實(shí)際出血發(fā)生率應(yīng)該低于ASCEND研究,。況且，ASCEND研究中阿司匹林不增加致死性出血和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),，這與既往研究結(jié)果是一致的,。

八、啟示

ARRIVE和ASCEND兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)實(shí)際上進(jìn)一步明確了阿司匹林在心血管事件高危人群中一級(jí)預(yù)防的作用,；中,、低危患者阿司匹林的獲益有限,，甚至被潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)抵消,。

臨床實(shí)際工作中，除了進(jìn)行10年心血管事件危險(xiǎn)分層,，并基于危險(xiǎn)分層進(jìn)行一級(jí)預(yù)防以外,，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)各種危險(xiǎn)因素的綜合管控，如果控制不好,，即便中等危險(xiǎn)也可以考慮使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,。

對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)常規(guī)評(píng)估，并采取相應(yīng)預(yù)測(cè)出血的措施,，以保證阿司匹林使用的安全性，確保阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的獲益大于風(fēng)險(xiǎn),。

阿司匹林仍是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）二級(jí)預(yù)防和高危病人一級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。阿司匹林沒(méi)有過(guò)時(shí),，阿司匹林的神話(huà)將繼續(xù)延續(xù)下去,。