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肌張力障礙基因組學(xué)解析 肌張力障礙是世界發(fā)病率排名第三的運動障礙。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),，患者一級親屬的患病率為14~21%,。國內(nèi)各種類型肌張力障礙患病率高達39／10萬。
概述肌張力障礙 肌張力障礙是一種運動障礙,，其特征在于持續(xù)的或間歇的肌肉收縮,，導(dǎo)致通常重復(fù)的動作和/或姿勢異常。肌張力障礙通常有肢體扭曲,，有典型發(fā)作動作,，并且伴隨震顫。肌張力障礙常常因自主運動引發(fā)或惡化,，且伴有過度的肌肉活化,。肌張力障礙臨床上可以根據(jù)發(fā)病年齡、癥狀部位,、發(fā)作周期和相關(guān)特征來分類（例如,，孤立型肌張力障礙 -發(fā)病特征除了震顫就只有肌張力問題相關(guān)的運動異常；組合型張力障礙 -該病發(fā)作特征除了肌張力問題,，還有其它運動障礙,；復(fù)雜型肌張力障礙 – 該病有其他神經(jīng)系統(tǒng)或全身性癥狀）。常用30歲作為早發(fā)性和遲發(fā)性肌張力障礙分類的年齡切點,。在大部分病例中，肌張力障礙并發(fā)運動異常,、姿勢異常,。一些肌張力障礙，如“瞼痙攣”和“喉肌痙攣”,，和姿勢異常無關(guān),，它們的特征是在眼瞼或喉部發(fā)生非自主收縮，分別影響了眼瞼或喉的開關(guān),。 肌張力障礙的發(fā)病率 孤立型肌張力障礙在2012年的患病率約為16.43,，其它類型的肌張力障礙,，暫時沒有系統(tǒng)性的研究數(shù)據(jù)。最常見的類型是成人發(fā)病型局部肌張力障礙,。它是世界排名第三的運動障礙,。在英國，大約有70000個受累者,，其中還包含有8000名兒童和青少年（2012年統(tǒng)計數(shù)據(jù)）,。根據(jù)另一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)，遺傳性肌張力障礙患者,，其一級親屬的患病率為21%,；散發(fā)型病例，其一級親屬的患病率為14%[2],。該病在國內(nèi)的流行病學(xué)資料較少,，有報告指明，國內(nèi)全身性肌張力障礙患者為3．4萬～10萬,，發(fā)病率為0．2／10萬,，各種類型肌張力障礙患病率為39／10萬[3]。 肌張力障礙的原因 遺傳性肌張力障礙可以通過遺傳模式和基因或染色體位點進行分類,。迄今為止,，根據(jù)潛在的遺傳原因，已明確分出12種以“DYT”命名的肌張力障礙（孤立型和組合型肌張力障礙）和多種復(fù)雜型肌張力障礙,。 肌張力障礙常以常染色體顯性模式遺傳,，較少以常染色體隱性模式或X-連鎖模式遺傳。 肌張力障礙分類 肌張力障礙在臨床上可以根據(jù)發(fā)病年齡,、癥狀部位,、發(fā)作周期和相關(guān)特征來分類（表一）。臨床分類含有該病的一些表型描述（例如,，早發(fā)性全身性孤立型肌張力障礙,，或兒童發(fā)病的局部孤立型肌張力障礙）。 按照發(fā)病年齡分 嬰兒期（初生期-2歲） 兒童期（3-12歲） 青春期（13-20歲） 成年早期（21-40歲） 成年后期（>40歲） 按照受累部位分肌張力障礙的類型 | 身體受累部位 | 受累細(xì)節(jié)（舉例） | 局部性 | 1 | 眼皮（眼瞼） 口（嘴及下頷肌張力障礙,，音樂家痙攣） 喉（內(nèi)收肌張力發(fā)音困難“耳語發(fā)聲困難”） 頸部（頸部肌張力障礙,，以前稱為痙攣性斜頸） 手和臂（書寫痙攣） | 節(jié)段性 | ≥2連續(xù)的肌肉群 | 軸向（頸部和軀干） 臂（一臂＆軀干；雙臂±頸部±軀干） 股骨（一腿＆軀干,；雙腿±軀干） | 多灶性 | ≥2不連續(xù)的肌肉群 | 臉部-臂（眼瞼痙攣和書寫痙攣） | 偏身性 |
| 一側(cè)手臂和腿 | 全身性（廣泛性） | ≥3 | 軀干及其他≥2部位 ,；±腿受累 |
表一(受累部分）
按發(fā)病周期分 持續(xù)性：肌張力障礙在全天發(fā)作，其程度大致不變 職業(yè)特有（例如,，音樂家的肌張力障礙,，書寫痙攣） 晝夜變化（例如，多巴反應(yīng)性肌張力障礙） 陣發(fā)性：肌張力障礙/運動障礙突然發(fā)生并且有自限性（發(fā)病后會自己恢復(fù)，不需要特定治療）,，一般由特定因素觸發(fā),。
按相關(guān)癥狀分 孤立型肌張力障礙（之前稱為“原發(fā)性肌張力障礙”）：可能具有震顫，除此以外,，肌張力問題是該類疾病唯一的運動障礙,。 組合型張力障礙（之前稱為“肌張力障礙 ”）：該病發(fā)作特征除了肌張力問題，還有其它運動障礙,； 復(fù)雜型肌張力障礙 （之前稱為“繼發(fā)性肌張力障礙”）：該病有其他神經(jīng)系統(tǒng)或全身性癥狀,；肌張力障礙也不一定是最突出的癥狀——甚至可能有些癥狀會相互沖突。 孤立型和組合型,、復(fù)雜型肌張力障礙的病因?qū)W都有很多不同的歸類,，而“原發(fā)性”、”繼發(fā)性”這些詞會使人產(chǎn)生誤解,，因此不再繼續(xù)使用,。
按照病因?qū)W分 病因?qū)W下的分類又可以按照組織學(xué)改變（結(jié)構(gòu)改變、退行性病變）和致病原因（遺傳性,、獲得性,、散發(fā)性[例如，不知道病因的疾病可歸于散發(fā)性]）分類,。
按遺傳模式分 遺傳性肌張力障礙可按照遺傳模式和相關(guān)基因,、染色體來分類。現(xiàn)今按照潛在的遺傳因素可歸類25種遺傳性肌張力障礙,。 一開始,，這些單基因疾病被命名為DYT 數(shù)字/基因。數(shù)字的含義是這些表型被描述的次序,?；蚴侵傅谝淮卧谖墨I中出現(xiàn)的、研究人員發(fā)現(xiàn)的該病相關(guān)基因（表二）,。然而這種命名方式由于表型的重疊會產(chǎn)生誤解,，現(xiàn)在已被淘汰。 分型 | 疾病全稱 | 遺傳性 | 基因/染色體位置 | 基因/染色體位點在文獻中被確認(rèn)的情況 | DYT1 | Early-onset generalized dystonia | 常染色體顯性 | TOR1A | 確認(rèn) | DYT2 | Autosomal recessive dystonia | 常染色體隱性 | 未知 | 未經(jīng)證實的;不知道是什么位點,。遺傳模式是根據(jù)集中出現(xiàn)的病例而確認(rèn)的 | DYT3 | X-linked dystonia parkinsonism;“l(fā)ubag” | X連鎖 | TAF1? / Xq13.1 | TAF1突變的致病性未經(jīng)證實 | DYT4 | “Non-DYT1” dystonia; whispering dysphonia 2 | 常染色體顯性 | TUBB4A | 由兩個不同的機構(gòu)在同一家族中各自發(fā)現(xiàn)的 | DYT5a | Dopa-responsive dystonia; Segawa syndrome | 常染色體顯性 | GCH1 | 確認(rèn) | DYT5b | Dopa-responsive dystonia; Segawa syndrome | 常染色體隱性 | TH | 確認(rèn) |
| Dopa-responsive dystonia | 常染色體隱性 | SPR | 經(jīng)證實,，沒有按照DYT方式命名 | DYT6 | Adolescent-onset dystonia of mixed type | 常染色體顯性 | THAP1 | 確認(rèn) | DYT7 | Adult-onset focal dystonia | 常染色體顯性 | 18p | 未確認(rèn)（自1996年第一例發(fā)現(xiàn)以來未曾重現(xiàn)過） | DYT8 | Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia 1 (PNKD1) | 常染色體顯性 | PNKD | 確認(rèn) | DYT9 | Paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia and spasticity | 常染色體顯性 | SLC2A1 | 和DYT18是同一個 | DYT10 | Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis (PKD1) and infantile convulsions | 常染色體顯性 | PRRT2 | 確認(rèn) | DYT11 | Myoclonus-dystonia | 常染色體顯性 | SGCE | 確認(rèn) | DYT12 | Rapid-onset dystonia-parkinsonism 4 | 常染色體顯性 | ATP1A3 | 確認(rèn) | DYT13 | Multifocal/segmental dystonia | 常染色體顯性 | 1p36 | 未經(jīng)證實的（自2001年第一例發(fā)現(xiàn)以來未曾重現(xiàn)過） | DYT14 | Dopa-responsive dystonia, Segawa syndrome | 常染色體顯性 | GCH1 | 撤回。錯誤位點（和DYT5a是同一個） | DYT15 | Myoclonus-dystonia | 常染色體顯性 | 18p11 | 未經(jīng)證實的（自2002年第一例發(fā)現(xiàn)以來未曾重現(xiàn)過） | DYT16 | Young-onset dystonia-(parkinsonism) | 常染色體隱性 | PRKRA | 未經(jīng)證實的（自2008年第一例報告以來未曾再出現(xiàn)過雙等位基因致病變異） | DYT17 | Autosomal recessive primary dystonia | 常染色體隱性 | 20p11.22-q13.12 | 未經(jīng)證實的（自2008年第一例發(fā)現(xiàn)以來未曾重現(xiàn)過） | DYT18 | Paroxysmal exertion-induced dyskinesia 2 | 常染色體顯性 | SLC2A1 | 確認(rèn) | DYT19 4 | Episodic kinesigenic dyskinesia 2 (PKD2) | 常染色體顯性 | 16q | 未經(jīng)證實的（和w/ PKD1臨床上有重疊,；非常接近DYT10的致病位點） | DYT20 5 | Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia 2 (PNKD2) | 常染色體顯性 | 2q | 未經(jīng)證實的（與PNKD1臨床上有重疊,，非常接近DYT8的致病位點） | DYT21 5 | Late-onset pure dystonia | 常染色體顯性 | 2q14.3-q21.3 | 未確認(rèn)[2011首次報導(dǎo)] | DYT22 |
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| OMIM或PubMed均沒有報導(dǎo) | 一種沒有特定描述的肌張力障礙類型；可能有些文獻有保留有這種疾病類型 | DYT23 | Adult onset cranial-cervical dystonia | 常染色體顯性 | CIZ1 | 未經(jīng)證實 | DYT24 | Adult onset cranial-cervical dystonia | 常染色體顯性 | ANO3 | 未經(jīng)證實 | DYT25 | Adult onset cranial-cervical dystonia | 常染色體顯性 | GNAL | 確認(rèn) |
表二 之前的（單基因）遺傳性肌張力障礙/運動障礙的命名系統(tǒng)（DYTs） 由于DYT命名法產(chǎn)生了一些爭議（表二）,，所以后來使用了新的命名法：DYT（為提示主要的臨床癥狀） 基因或者染色體位點（表三）,。在這種新的命名方式中，對于那些可能致病但是證據(jù)不足以確認(rèn)致病的基因不再納入名字中,。 新的推薦使用的命名法 肌張力障礙類型 | DYT名 | 基因 | 新名和表型分類 | 遺傳模式 | 對表型的解說 | 孤立型 | DYT1 | TOR1A | DYT-TOR1A | 常染色體顯性 | 早發(fā)性全身性肌張力障礙 | DYT6 | THAP1 | DYT-THAP1 | 常染色體顯性 | 混合型青少年發(fā)作性肌張力障礙 | DYT25 | GNAL | DYT-GNAL | 常染色體顯性 | 成人發(fā)病的顱頸部肌張力障礙 | 組合型 | 肌張力障礙 帕金森癥 | DYT3 | TAF1 | DYT-TAF1?4 | X連鎖 |
| DYT5a | GCH1 | DYT-GCH1 | 常染色體顯性 | 多巴反應(yīng)性肌張力障礙 | DYT5b | TH | DYT-TH | 常染色體隱性 | 多巴反應(yīng)性肌張力障礙 | 無 | SPR | DYT-SPR | 常染色體隱性 | 多巴反應(yīng)性肌張力障礙和認(rèn)知障礙 | DYT12 | ATP1A3 | DYT-ATP1A3 | 常染色體顯性 | 快速發(fā)作性肌張力障礙 - 帕金森 | 肌張力障礙 肌陣攣 | DYT11 | SGCE | DYT-SGCE | 常染色體顯性 |
| 陣發(fā)性肌張力障礙 運動障礙 | DYT8 | PNKD | DYT-MR-1 | 常染色體顯性 | 非運動源性陣發(fā)性運動障礙（PNKD） | DYT10 | PRRT2 | DYT-PRRT2 | 常染色體顯性 | 運動源性陣發(fā)性運動障礙（PKD） | DYT18 | SLC2A1 | DYT-SLC2A1 | 常染色體顯性 | 陣發(fā)性勞累引起的運動障礙 |
表三 遺傳性（單基因）孤立型肌張力障礙/組合型肌張力障礙/運動障礙（DYTs） 不同人群突變頻率分析 中國人的萬人基因組項目的數(shù)據(jù),，查找中國人群在這些基因上的位點，表五中列出了突變頻率高于1%的位點（表四）,，去除了Clinvar中的良性突變和預(yù)測功能軟件預(yù)測的良性變異,，我們得到可能和肌張力障礙相關(guān)的中國人群的基因突變譜（表五）。TOR1A 基因上的rs1801968突變——從3260個等位基因中測量,，得到中國人群的基因頻率8.16%,。據(jù)中國人群210個病人研究【4】，這一疾病這一位點與一型肌張力障礙無關(guān),，但與書寫痙攣有關(guān),。rs1801968位點已經(jīng)在最近的一篇研究肌張力障礙癥的文章中【5】表明與書寫痙攣有關(guān)，隱性相關(guān)的P值等于0.00009,，顯性相關(guān)的P值等于0.003,。rs1801968位點可能將會與其他位點形成復(fù)合突變導(dǎo)致肌張力障礙癥，我們尋求合作伙伴證明這個假設(shè),。rs45471299和rs80338892已被查明在歐洲人群中與嬰兒顫抖有關(guān)導(dǎo)致隱性遺傳的肌張力障礙癥【6】,，但在中國人群中的基因頻率極低<0.0007。 基因信息 | ClinVar | 1000genomes | 衛(wèi)吉爾中國萬人基因組數(shù)據(jù) | 染色體 | 基因 | dbSNP:ID | 蛋白變化 | 臨床意義 | 相關(guān)疾病 | 東亞人 | 歐洲人 | 非洲人 | 美國人 | 南亞人 | 中國人 | 樣本 | 2 | TMBIM1 | rs2292553 | p.P21L |
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| 0.6161 | 0.5835 | 0.059 | 0.5058 | 0.6278 | 0.5587 | 2352 | 2 | PNKD | rs141506076 | p.R187Q |
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| 0.0089 | 0.002 | 0 | 0.0014 | 0 | 0.011 | 2548 | 9 | CIZ1 | rs57561786 | p.A481V |
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| 0.0198 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.0181 | 3254 | 9 | DNM1 | rs61757224 | p.L16M |
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| 0.1012 | 0.001 | 0.0023 | 0.0058 | 0.0307 | 0.0627 | 2074 | 9 | TOR1A | rs1801968 | p.D216H | PATHOGENIC | Dystonia_1 | 0.0556 | 0.1382 | 0.0023 | 0.1095 | 0.1483 | 0.0816 | 3260 | 11 | TH | rs6356 | p.V112M | BENIGN | Segawa_syndrome | 0.7877 | 0.4026 | 0.1014 | 0.3919 | 0.5634 | 0.6748 | 3180 | 16 | PRRT2 | rs79182085 | p.P138A | OTHER | not_specified | 0.1002 | 0.002 | 0 | 0.0216 | 0.0307 | 0.0644 | 2904 | 16 | PRRT2 | rs79568162 | p.D147H | BENIGN | not_specified | 0.0149 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.0133 | 2858 |
表四：不同人群肌張力障礙相關(guān)基因高頻突變分析 dbSNP:ID | 基因頻率· | 樣本數(shù) | Chr | Pos | Ref | Alt | Gene | Protein | rs200292529 | 0.0003 | 3126 | 2 | 218278552 | C | A | TMBIM1 | p.V146F | rs756386538 | 0.0003 | 3138 | 2 | 218280055 | G | A | TMBIM1 | p.R92W | rs745434057 | 0.0004 | 2402 | 2 | 218282077 | G | A | TMBIM1 | p.P22L | rs761550458 | 0.0003 | 3248 | 2 | 218340778 | C | A | PNKD | p.H172Q | rs777805823 | 0.0004 | 2542 | 2 | 218341584 | G | A | PNKD | p.R192Q | rs770554662 | 0.0003 | 3246 | 9 | 128178792 | G | A | CIZ1 | p.S502L | rs200687531 | 0.0006 | 3154 | 9 | 128179224 | G | A | CIZ1 | p.P358L | rs773783827 | 0.0009 | 3244 | 9 | 128180503 | G | A | CIZ1 | p.P265S | rs201368848 | 0.0006 | 3252 | 9 | 129814202 | A | C | TOR1A | p.L257V | rs1801968 | 0.0816 | 3260 | 9 | 129818622 | C | G | TOR1A | p.D216H | rs765644033 | 0.0003 | 3282 | 9 | 129822735 | G | A | TOR1A | p.T97M | rs201616746 | 0.0003 | 3090 | 11 | 2164301 | G | A | TH | p.R507W | rs1800033 | 0.001 | 3124 | 11 | 2164325 | C | T | TH | p.V499M | rs45471299 | 0.0003 | 3134 | 11 | 2164339 | G | A | TH | p.T494M | rs575326605 | 0.0006 | 3270 | 11 | 2165338 | G | A | TH | p.R441W | rs371488205 | 0.0008 | 2540 | 11 | 2167481 | C | T | TH | p.D248N | rs202149985 | 0.0074 | 2966 | 11 | 2167883 | G | C | TH | p.I240M | rs80338892 | 0.0007 | 3036 | 11 | 2167905 | C | T | TH | p.R233H | rs771610752 | 0.0008 | 2648 | 11 | 2168614 | G | A | TH | p.R153X | rs573547573 | 0.0003 | 3204 | 11 | 2171744 | G | A | TH | p.R15C | rs202077903 | 0.0003 | 3192 | 11 | 26534463 | A | G | ANO3 | p.I293V | rs573368691 | 0.0003 | 3242 | 11 | 26542041 | A | G | ANO3 | p.Y376C | rs200696532 | 0.0021 | 3398 | 11 | 26561205 | G | A | MUC15 | p.P316S | rs777387236 | 0.0003 | 3280 | 11 | 26660404 | G | A | ANO3 | p.R969Q | rs76335820 | 0.0004 | 2452 | 16 | 29813701 | C | A | PRRT2 | p.P216H | rs76335820 | 0.0008 | 2452 | 16 | 29813701 | C | T | PRRT2 | p.P216L | rs539524685 | 0.0007 | 2890 | 16 | 29814612 | C | T | PRRT2 | p.L387F | rs772266110 | 0.0003 | 3516 | 18 | 11881082 | G | A | GNAL | p.D442N | rs776093280 | 0.0022 | 3150 | X | 71460694 | C | T | TAF1 | p.R1786C | rs147517498 | 0.0006 | 3136 | X | 71460710 | A | G | TAF1 | p.N1791S |
表五：中國人群可能的肌張力障礙致病性突變 復(fù)雜型肌張力障礙 復(fù)雜疾病分類 | 疾病全稱 | 疾病中文名 | 遺傳方式 | 基因 | 神經(jīng)退行性疾病 | Huntington disease (Westphal variant (juvenile- or childhood-onset HD) | 亨廷頓?。f斯特法爾變型 （juvenile-或兒童期發(fā)病HD）） | 常染色體顯性 | HTT | Huntington disease-like 2 | 亨廷頓病樣2 | 常染色體顯性 | JPH3 | Chorea-acanthocytosis (ChAc) | 舞蹈病 - 棘紅細(xì)胞增多癥(ChAc) | 常染色體隱性 (也可能是常染 色體顯性) | VPS13A | McLeod neuroacanthocytosis syndrome (MLS) | 麥克勞德神經(jīng)棘紅細(xì)胞綜合征 （MLS） | X連鎖 | XK | Neuronal intranuclear inclusion disease | 神經(jīng)核內(nèi)包涵體病 | 常染色體顯性 和散發(fā)性 | 未知 | Rett syndrome | Rett綜合征 | X連鎖 | MECP2 | Parkin type of early-onset Parkinson disease | Parkin型早發(fā)性帕金森病 | 常染色體隱性 | PRKN (PARK2) | DRPLA (dentatorubral- pallido-lysian atrophy) | DRPLA | 常染色體顯性 | ATN1 | 腦鈣化疾病 | Primary familial brain calcification | 原發(fā)性家族性腦鈣化病 | 常染色體顯性 | SLC20A2, PDGFRB, PDGFB | 銅代謝障礙 | Wilson disease | Wilson病 | 常染色體隱性 | ATP7B | 錳代謝紊亂 | Dystonia/parkinsonism, hypermanganesemia, polycythemia, and chronic liver disease | 肌張力障礙/帕金森,， 高錳血癥，紅細(xì)胞增多癥,， 慢性肝病 | 常染色體隱性 | SLC30A10 | 神經(jīng)變性疾病 與腦鐵積聚 （NBIA） | Pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) | 泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性（PKAN） | 常染色體隱性 | PANK2 | PLA2G6-associated neurodegeneration (PLAN) | PLA2G6相關(guān)性神經(jīng)變性（PLAN） | 常染色體隱性 | PLA2G6 | Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN) | 線粒體膜蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性 (MPAN) | 常染色體隱性 | C19orf12 | Fatty acid hydroxylase-associated neurodegeneration | 脂肪酸羥化酶相關(guān)的神經(jīng)變性 | 常染色體隱性 | FA2H | Beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) | β-螺旋槳蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性 （BPAN） | X連鎖 | WDR45 | Neuroferritinopathy | 神經(jīng)鐵蛋白病 | 常染色體顯性 | FTL | Aceruloplasminemia | 低銅藍蛋白血癥 | 常染色體隱性 | CP | Woodhouse-Sakati syndrome | Woodhouse-Sakati綜合征 | 常染色體隱性 | DCAF17 | 脂質(zhì)貯積癥 | Niemann-Pick disease type C (dystonic lipidosis) | 尼曼 - 皮克病C型 （肌張力障礙型脂沉積癥） | 常染色體隱性 | NPC1, NPC2 | Neuronal ceroid-lipofuscinoses | 神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥 | 常染色體隱性; 成人發(fā)病型是 常染色體顯性,、 常染色體隱性 | PPT1, TPP1, CLN3, DNAJC5, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF, KCTD7 | Fucosidosis | 巖藻糖苷貯積癥 | 常染色體隱性 | FUCA1 | 神經(jīng)類脂增多癥 | Arylsulfatase A deficiency | 芳基硫酸酯酶A缺乏癥 | 常染色體隱性 | ARSA | 溶酶體貯積病 | GM1-gangliosidosis | GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病 | 常染色體隱性 | GLB1 | GM2-gangliosidosis, AB variant | GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病，AB變種 | 常染色體隱性 | GM2A | Krabbe disease | 克拉伯病 | 常染色體隱性 | GALC | 腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 | Pelizaeus-Merzbacher disease | 佩-梅病 | X連鎖 | PLP1 | Creatine deficiency syndromes | 肌酸缺陷綜合癥 |
| SLC6A8, GAMT, GATM | 嘌呤代謝紊亂 | Lesch-Nyhan syndrome | 萊-尼綜合征 | X連鎖 | HPRT1 | 線粒體疾病 | Mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome and NARP | 線粒體DNA相關(guān)Leigh綜合征 和NARP | 線粒體,， 常染色體隱性 | mtDNA突變; 核基因 | Leber hereditary optic neuropathy (LHON) | 萊伯遺傳性視神經(jīng)?。↙HON） | 線粒體 | mtDNA突變 | MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes) | MELAS（線粒體腦肌病， 乳酸性酸中毒和卒中樣發(fā)作） | 線粒體 | mtDNA突變 | MERRF (myoclonus epilepsy associated with ragged red fibers) | MERRF（與破碎紅纖維 相關(guān)聯(lián)的肌陣攣性癲癇） | 線粒體 | mtDNA突變 | POLG-related disorders | POLG相關(guān)疾病 | 常染色體顯性,， 常染色體隱性 | POLG | Deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome (Mohr-Tranebjaerg syndrome) | 耳聾-肌張力障礙-視神經(jīng)病綜合征 （Mohr-Tranebjaerg綜合征） | X連鎖 | TIMM8A | 有機酸尿癥 | Glutaric aciduria type 1 | 1型戊二酸尿癥 | 常染色體隱性 | GCDH | D-2-hydroxyglutaric aciduria | D-2羥基戊二酸尿癥 | 常染色體隱性 | D2HGDH | Methylmalonic acidemia | 甲基丙二酸血癥 | 常染色體隱性 | MUT, MMAA, MMAB, MCEE, MMADHC | 氨基酸尿 | Homocystinuria caused by cystathionine β-synthase deficiency | 胱硫醚β合成酶缺乏引起 的高胱氨酸尿癥 | 常染色體隱性 | CBS | Phenylketonuria | 苯丙酮尿癥 | 常染色體隱性 | PAH | Hartnup disorder | Hartnup障礙 | 常染色體隱性 | SLC6A19 | 生物素代謝紊亂 | Biotinidase deficiency | 生物素酶缺乏癥 | 常染色體隱性 | BTD | 硫胺素代謝紊亂 | Biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease | 生物素-硫胺素-響應(yīng)基底節(jié)疾病 | 常染色體隱性 | SLC19A3 | 半乳糖代謝紊亂 | Classic galactosemia and clinical variant galactosemia | 典型半乳糖血癥和臨床 變異半乳糖血癥 | 常染色體隱性 | GALT | 發(fā)病不確定性腦病 | Aicardi-Goutières syndrome | Aicardi-Goutières綜合征 | 常染色體顯性,， 常染色體隱性 | TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A, SAMHD1, ADAR |
表六 復(fù)雜型肌張力障礙分類和致病基因 診斷 肌張力障礙的診斷是基于典型癥狀、詳細(xì)病史和家族病史,，以及全面的臨床評估來確診的,。運動障礙專家的評估可能有助于確定肌張力障礙的診斷。也有多方面的,、專門的測試來排除其它疾病,。實驗室檢測才能最終確診肌張力障礙。分子遺傳學(xué)檢測可以確認(rèn)的肌張力障礙的某些遺傳形式,。分子遺傳學(xué)檢測可以檢測特定的已知的致病基因突變,，但這種方式只有在專門的實驗室才能進行診斷。 肌張力障礙的冶療都是基于臨床的判斷，根據(jù)患者的奇異姿態(tài)來判斷——例如：肌張力異常姿勢拮抗（geste antagoniste,，指在做一些自主運動的時候會減輕運動障礙）,；肌肉收縮過度（overflow，是指在運動時伴隨著其它無關(guān)肌肉的收縮）,；鏡像運動異常（mirror movements,，是指不受累的身體肌肉在運動時出會做出某些受累肌肉一樣的“肌張力障礙型姿勢”）。 一般來說,，不需要檢測原發(fā)性肌張力障礙,。例外是“未知病因的早發(fā)性肌張力障礙”（<30歲），這種病需要考慮DOPA-反應(yīng)性肌張力障礙或者Wilson疾病,，早點診斷可能會改變整個冶療策略,，進而改變一生。因此,，至少要檢測血漿銅離子,、血漿銅藍蛋白，也許也要檢測左旋多巴,。實際上,，MRI和基因檢測（TOR1A和THAP1突變）也是常常使用的診斷參考。此外,，血漿錳離子也最好考慮檢查一下,。 關(guān)于神經(jīng)成像，MRI通常是選擇的方式,，但是可能需要二次CT來準(zhǔn)確地將鈣與基底神經(jīng)節(jié)中的鐵沉積區(qū)分開來,。多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DaT）掃描可能有助于區(qū)分DOPA反應(yīng)性肌張力障礙或快速發(fā)作肌張力障礙-帕金森綜合征（這些病患的DaT掃描是正常的）與其它繼發(fā)性肌張力障礙并發(fā)帕金森綜合征【7】。 治療 目前常用于治療肌張力障礙的口服藥物包括抗膽堿能藥物,、巴氯芬,、苯二氮卓類藥物、多巴胺調(diào)節(jié)劑,、肉毒桿菌毒素(BoNT)以及其他的肌肉松弛劑,。鑒于中藥可以改善部分液循環(huán)，促進腦部發(fā)育,。目前中醫(yī)最可取
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