今年國慶第一天,，當我們正沉浸在節(jié)日的歡愉中時,，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本科學(xué)家庶佑,，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了抑制免疫負調(diào)節(jié)的癌癥療法——“免疫檢查點療法”,。這消息確實讓人振奮，不僅僅是因為免疫療法現(xiàn)在已經(jīng)是國內(nèi)外研究熱點,，更是因為它的出現(xiàn)將抗癌史推向一個新的里程碑。

我們都知道,，T細胞平時處于免疫監(jiān)視狀態(tài),，僅在它們受到活化時才能發(fā)揮作用。T細胞的完全活化依靠“雙信號”系統(tǒng)調(diào)控：第一種信號來自其TCR（T細胞受體）與抗原肽-MHC（主要組織相容性復(fù)合體）復(fù)合物的特異性結(jié)合,，即T細胞對抗原識別,；第二種信號來自協(xié)同刺激分子，即抗原遞呈細胞（APC）表達的協(xié)同刺激分子與T細胞表面的相應(yīng)受體或配體相互作用介導(dǎo)的信號,，如CD28/B7是重要的正性共刺激分子（positive costimulatory molecule）,。此外,，為了避免T細胞不被過度刺激，還有調(diào)節(jié)T細胞的負性共刺激分子（negative costimulatory molecule）,，主要有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路,。

    免疫檢查點是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路，比如PD-1/PD-L1 通路和CTLA-4通路,。在正常情況下,，為了防止活化的T細胞攻擊正常的人體細胞，免疫系統(tǒng)能夠通過免疫檢查點控制T細胞的活化進程,，調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度來維持免疫耐受,，從而防止出現(xiàn)T細胞誤傷的情況。對于人體來說,，這是一種正常的程序,，然而腫瘤細胞通過竊取這種程序，激活免疫檢查點來抑制T細胞的免疫活性,，從而有利于腫瘤細胞的免疫逃逸和生長,。

    在發(fā)現(xiàn)了這一原理之后，科學(xué)家們就希望通過阻斷抑制性信號通路來殺滅癌細胞,。美國德克薩斯大學(xué)的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）教授和日本京都大學(xué)的本庶佑（Tasuku Honjo）教授因分別在CTLA-4通路和PD-1/PD-L1 通路上作出卓越貢獻而榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,。T細胞表面受體蛋白CTLA-4和PD-1起著T細胞制動器或者說免疫系統(tǒng)“分子剎車”的作用。如果能夠暫時抑制T細胞表面表達的CTLA-4或PD-1的活性,，就能提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊性,，從而殺傷腫瘤。這就為癌癥治療開創(chuàng)了全新的免疫治療思路——通過免疫檢查點抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點進而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來攻擊腫瘤,。

   目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點抑制劑包括CTLA-4,、PD-1 以及其配體PD-L1 的抑制劑。免疫檢查點抑制劑治療通過抑制免疫檢查點活性,，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車,，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達到抗腫瘤的效果,。

1. PD-1/PD-L1/PD-L2

PD-1,，即程序性死亡受體1（programmed death 1，又稱CD279）,，是1992年本庶佑教授首次發(fā)現(xiàn)的,。他從小鼠淋巴細胞中分離和鑒定出PD-1基因并獲得了小鼠PD-1蛋白，并公布了小鼠PD-1蛋白的序列,，當時他認為PD-1的活化會導(dǎo)致T細胞凋亡,，這也是PD-1名字的由來。1994年,，他獲得了人類PD-1基因和蛋白,，并在1999年首先提出PD-1是一個免疫系統(tǒng)的負調(diào)控因子,。2000年10月，他與達納-法伯癌癥研究所的Gordon Freeman發(fā)現(xiàn)了屬于B7蛋白家族的PD-L1蛋白是PD-1的配體,，還首次證實了PD-L1通過結(jié)合PD-1,，抑制了T細胞的增殖和分泌細胞因子等功能。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子,，屬于CD28超家族成員,，是由PDCD1基因編碼的跨膜蛋白。PD-1是一種誘導(dǎo)表達的蛋白,，即T細胞在未活化的時候幾乎不表達PD-1,，僅在T細胞活化之后，它們才會誘導(dǎo)表達PD-1,。除了在活化的T細胞上表達之外,，PD-1還表達于活化的B細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）,、單核細胞以及部分腫瘤細胞,。

圖2. PD-1的結(jié)構(gòu)示意圖

    PD-1是由268個氨基酸組成的I型跨膜糖蛋白。它的結(jié)構(gòu)主要包括胞外免疫球蛋白可變區(qū)（Ig V）樣結(jié)構(gòu)域,、疏水的跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū),。胞內(nèi)區(qū)尾部含有2個獨立的磷酸化作用位點，分別為免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif,，ITSM）,。PD-1胞外IgV樣結(jié)構(gòu)與其配體結(jié)合后，促使PD-1 的ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化,，進而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化,，抑制下游AKT、ERK等通路的活化,，最終抑制T細胞活化所需基因及細胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯,，發(fā)揮負向調(diào)控T細胞活性的作用。

PD-1的天然配體有兩個,，分別為PD-L1和PD-L2,。PD-L1（Programmed death ligand 1，又稱CD274,，B7-H1）華人科學(xué)家陳列平教授首次發(fā)現(xiàn)的,。1999年12月，他首先發(fā)表了PD-L1的基因及蛋白序列,，他以B7H1稱呼PD-L1蛋白,。遺憾的是,，陳列平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)B7H1就是PD-1的配體,，而且認為B7H1是T細胞的一種新的共刺激分子,，這和后來多數(shù)人的認知略有不同。這可能就是讓他與今年的諾貝爾獎插身而過的原因,。陳列平比Freeman早10個月公布了PD-L1的序列,。Freeman的相關(guān)專利于1999年8月提交，比陳列平早3個月,，在這個專利中Freeman也公布了PD-L1的序列,，可以認為陳列平和Freeman幾乎同時發(fā)現(xiàn)了PD-L1蛋白。后來陳列平于2002年發(fā)表文章,，指出大多數(shù)腫瘤細胞通過表達PD-L1實現(xiàn)免疫逃逸,，這為開發(fā)PD-1/PD-L1藥物用于癌癥治療提供了重要理論依據(jù)。

PD-L1是一種40kD的跨膜蛋白,，由CD274基因編碼,，誘導(dǎo)表達于T細胞、B細胞,、樹突細胞,、巨噬細胞、間充質(zhì)干細胞,、骨髓來源的肥大細胞和非造血細胞的表面上,，在干擾素及其他炎癥因子刺激應(yīng)答的腫瘤組織和其他組織中都可能會迅速上調(diào)。PD-1/PD-L1通路激活后,，在癌癥,、妊娠、組織移植以及自身免疫病中抑制免疫系統(tǒng),。此外,，PD-L1還能與CD80結(jié)合，競爭性抑制CD80與配體結(jié)合的T細胞激活通路,，成為PD-L1抑制T細胞活性的另一機制,。

    PD-L2(Programmed death ligand 2，又稱CD273,，B7-DC)表達范圍較窄,，主要在活化的巨噬細胞、樹突細胞,、肥大細胞中表達上調(diào),。PD-L1與PD-L2有37%的同源序列，但由于主要表達載體的不同,，導(dǎo)致調(diào)節(jié)作用是不同的,。PD-L1不同于PD-L2，表達在多種腫瘤細胞中,，使PD-L1成為研究PD-1/PD-L通路在腫瘤免疫治療領(lǐng)域中的主要配體,。通過對PD-1/PD-L結(jié)合親和力的研究,，表明PD-L2對PD-1的親和力是PD-L1的3～4倍，因此,，PD-L1/PD-1解離率相當于PD-L2/PD-1解離率的3倍,。值得注意的是，PD-1/PD-L通路相互作用要比T細胞上其他抑制性蛋白弱且弱許多,，如CTLA-4/B7-1,，且PD-1/PD-L復(fù)合物半衰期可能是CTLA-4/B7-1復(fù)合物的1/1000-1/5000。這也是PD-1/PD-L通路能成為一個很好的免疫治療靶點的重要原因,。PD-L1對T細胞功能的影響主要依賴于TCR和CD28信號的強度,。

腫瘤細胞主要通過以下途徑上調(diào)PD-L1表達：（1）EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活,，STAT3蛋白高表達和HIF-1轉(zhuǎn)錄因子等均可以上調(diào)PD-L1的表達,；（2）編碼PD-L1的基因擴增（9p24.1）；（3）EB病毒的誘導(dǎo)（EB病毒陽性的胃癌和鼻咽癌,，沒有9p24.1基因擴增,，也可以表現(xiàn)為PD-L1的高表達）；（4）表觀遺傳學(xué)機制,；（5）在腫瘤微環(huán)境中,，炎癥因子（特別是Υ-干擾素）的刺激同樣可以誘導(dǎo)腫瘤細胞、巨噬細胞,、樹突狀細胞和基質(zhì)細胞等表達PD-L1和PD-L2,，而能夠識別腫瘤抗原的活化腫瘤浸潤性T細胞是Υ-干擾素的重要產(chǎn)生者，這一過程被稱為“適應(yīng)性免疫抵抗”,，通過這一機制,，腫瘤細胞實現(xiàn)自我保護；（6）2018年8月,，Gang Chen等人發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,、乳腺癌和肺癌等癌癥中，癌細胞釋放攜帶著PD-L1的外泌體,，外泌體PD-L1可直接結(jié)合T細胞并抑制這些T細胞的功能,。

2.抗PD-1/PD-L1單抗藥物開發(fā)以及專利壁壘

在發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路對T細胞有負調(diào)控作用后，當時科學(xué)家們普遍認為這條通路可能用于自身免疫疾病藥物的開發(fā),。2001年6月和7月,，本庶佑與小野制藥(Ono Pharmaceutical)一起在日本先后提交了兩件專利申請，并以這兩件日本專利申請作為在先申請?zhí)峤涣艘豁棙祟}兩件國際專利申請（申請?zhí)枺篧O2004072286A1和WO03011911A1）,，要求保護的內(nèi)容實質(zhì)上就是任何物質(zhì),，只要特異性與人PD-1蛋白結(jié)合，都會侵犯了本庶佑和小野制藥的專利，不過沒有列出證據(jù)證實阻斷PD-1可以用作免疫療法,。他們要求保護的范圍如此之大是特別嚇人的,。但是，根據(jù)他們最終在日本,、美國和歐洲獲得的專利權(quán)，他們實際上得到的保護范圍是一種同時結(jié)合人PD-1和CD3的雙特異性抗體,，特別涉及結(jié)合人PD-1的重鏈可變區(qū)序列和輕鏈可變區(qū)序列,，以及結(jié)合人CD3的重鏈可變區(qū)序列和輕鏈可變區(qū)序列，這個保護范圍相對而言要小很多,。

在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最早批準兩個抗PD-1單抗藥物---派姆單抗（pembrolizumab, 也譯作帕博利珠單抗,，商品名Keytruda）和納武單抗（nivolumab，商品名為Opdivo）中,，派姆單抗因為治愈了美國前總統(tǒng)卡特的肝腦轉(zhuǎn)移性皮膚癌,，而名聲大振，被民間稱為治愈總統(tǒng)的抗體,。

2.1派姆單抗上位的曲折歷史

派姆單抗的研發(fā)始于2006年,，是加入荷蘭Organo公司的科學(xué)家Gregory Carven，Hans van Eenennaam和John Dulos發(fā)明的,。2007年先靈葆雅公司（Schering-Plough）收購了Organo公司, 該產(chǎn)品當時處于臨床前期階段,。2009年10月，默沙東公司（Merck & Co）收購了先靈葆雅公司后,，并對先靈葆雅公司的研發(fā)產(chǎn)品逐一進行了評估,，對派姆單抗并不看好。2012年6月初美國臨床腫瘤年會上,，百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）報道了PD-1抗體納武單抗治療晚期黑色素瘤和肺癌的成功經(jīng)驗,。這促使默沙東公司將寶押在派姆單抗上。

2013年美國臨床腫瘤年會上,，默沙東公司和百時美施貴寶公司分別報道了PD-1抗體派姆單抗和納武單抗治療皮膚癌,，肺癌和腎癌的臨床進展，結(jié)果表明它們具有廣譜抗癌效應(yīng),，這是因為它們并不作用于癌細胞,，而是作用于T細胞膜上的PD-1。一旦阻斷這種受體與癌細胞表面配體PD-L1的結(jié)合,，就解除了癌細胞對T細胞的抑制,，這樣T細胞就能夠有效地殺滅癌細胞。這種治療觀念上的突破,，不僅為癌癥患者帶來了福音,，也為免疫治療本身帶來了益處，也因此癌癥免疫治療被《Science》期刊評為2013年年度十大科學(xué)突破之首。

2.2納武單抗上位的曲折歷史

2001年初,，美國美達瑞（Medarex）生物公司在開發(fā)CTLA-4抗體產(chǎn)品方面已進入后期,。作為一家小型公司，美達瑞公司接下來選中了PD-1/PD-L1作為新靶點開發(fā)腫瘤免疫藥物,，這是因為PD-1和CTLA-4同屬一個蛋白家族,，開發(fā)同類產(chǎn)品對或許能降低系統(tǒng)性風(fēng)險；PD-1/PD-L1通路與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)有關(guān)系,，但副作用可能較低,；PD-1/PD-L1通路是一個負調(diào)控因子只存在于已活化的T細胞里，正常的T細胞不表達PD-1,，毒性相對較小,。為此，美達瑞公司的開發(fā)團隊（包括華人王常玉）通過重組表達PD-1,、PD-L1和PD-L2蛋白,，同時借助于人源化小鼠抗體平臺，通過篩選獲得產(chǎn)生PD-1抗體的雜交瘤細胞株,。在測序獲得PD-1抗體的可變區(qū)序列后,，美達瑞公司的開發(fā)團隊將PD-1抗體的可變區(qū)與IgG4的恒定區(qū)融合在一起，同時將IgG4恒定區(qū)的228位點絲氨酸替換成脯氨酸,，解決了天然IgG4抗體在體內(nèi)的不穩(wěn)定性問題,。這樣就得到了納武單抗。

2003年2月,，本庶佑和小野制藥的國家專利申請WO03011911A1公布了,，美達瑞公司意識到自己的PD-1抗體可能繞不開這個專利，作為早期研發(fā)型公司也需要合作伙伴分攤高昂的臨床開發(fā)費用,，雙方于2005年5月13日宣布達成合作協(xié)議,，明確提到使用小野制藥的PD-1專利和美達瑞公司的抗體開發(fā)平臺以共同開發(fā)PD-1抗體。根據(jù)雙方的協(xié)議,，小野制藥獲得了PD-1抗體除北美以外的全球權(quán)益,，而美達瑞公司保留了PD-1抗體在北美的商業(yè)權(quán)益。

2004年前后,，美達瑞公司一方面和小野制藥展開談判,，一方面也在構(gòu)建自己的專利保護壁壘，趕在雙方達成協(xié)議前的2005年5月9日,，提交了多份和PD-1相關(guān)的專利：Methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies（11）,、Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics（12）、Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies（13）等等,。

有理由相信,，本庶佑和小野制藥并未重視PD-1單抗的臨床價值,。2011年,，收購了美達瑞公司的百時美施貴寶公司,，沒花什么代價就從小野制藥換回了PD-1抗體在歐洲和中國的商業(yè)權(quán)益,。百時美施貴寶公司通過收購美達瑞公司獲得的PD-1抗體納武單抗，以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本獲得批準用于治療黑色素瘤,，成為全球第一個被批準的PD-1藥物,，隨后于2014年12月在美國獲得批準，2015年3月以創(chuàng)紀錄的速度在申報后四天內(nèi)得到美國FDA批準,，用于治療鉑化療后依然進展的轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌,。

2.3 PD-1/PD-L1領(lǐng)域?qū)＠趬?/p>

2014年9月4日，在默沙東公司的PD-1單抗派姆單抗獲得美國FDA批準的當夜,，百時美施貴寶公司向默沙東公司提起了訴訟，稱默沙東的派姆單抗侵犯了百時美施貴寶/小野制藥公司關(guān)于PD-1抗體用于治療癌癥的系列專利,。

2017年1月20日,，百時美施貴寶/小野制藥公司宣布和默沙東就PD-1單抗的專利訴訟簽署了一項和解及全球?qū)＠S可協(xié)議（14）：默沙東要向百時美施貴寶/小野制藥公司支付6.25億美元的首付款，以及在2017～2023年間派姆單抗銷售額的6.5%,，2024～2026年間派姆單抗銷售額的2.4%,，百時美施貴寶公司和小野制藥公司將按75/25的比例分成。

從PD-1抗體專利技術(shù)布局來看,，抗體專利申請量最多,，其次是抗受體、抗腫瘤藥,、DNA重組技術(shù),、受體表面抗原等。從權(quán)利人來看,，專利最多的公司是日本小野制藥和達納法伯癌癥研究機構(gòu)（Dana-Farber Cancer Institute）,。從PD-1抗體專利市場布局來看，美國是各大藥企最重要的市場,，各申請人在美國共布局了156件專利,，基本覆蓋全部技術(shù)類別；歐洲,、日本和中國也是各大藥企競相追逐的市場,；此外，奧地利,、阿根廷,、秘魯、波蘭等國均有專利布局,。

2.4.已上市的6種PD-1/PD-L1單抗藥物

綜上所述,，雖然早在1992年本庶佑教授就發(fā)現(xiàn)了PD-1，但是一直到2014年，派姆單抗和納武單抗才被FDA正式批準為治療黑色素瘤的藥物,。從發(fā)現(xiàn)PD-1到PD-1抗體抑制劑的臨床應(yīng)用,，花了22年的時間。PD-1/PD-L1抑制劑是免疫檢查點單抗藥物,，是近年來腫瘤免疫療法研究的熱點,。已上市的納武單抗和派姆單抗屬于PD-1抑制劑，主要用于黑素瘤和非小細胞肺癌的治療,，對腎細胞癌,、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的療效還在大規(guī)模臨床試驗中,。PD-L1抑制劑阿替珠單抗（atezolizumab,，商品為Tecentriq）、度伐單抗（durvalumab,，商品名為Imfinzi）和阿維單抗（avelumab,，商品名Bavencio）已被批準用于治療尿道上皮癌，還有其他幾種藥物尚處于早期臨床試驗階段,。2018年9月28日,，F(xiàn)DA批準了由賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）聯(lián)合研發(fā)的Libtayo（cemiplimab-rwlc）上市，用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）或不能接受治愈性手術(shù)或放療的局部晚期CSCC患者,。這也是由FDA批準獲批上市的第3款抗PD-1抗體,。

自2014年上市開始，PD-1/PD-L1抑制劑就以超級黑馬的姿態(tài)橫掃各種腫瘤會議,，也陸續(xù)獲批了多種腫瘤適應(yīng)癥,。截至目前，作為全球藥物審批最嚴格的機構(gòu)之一,，F(xiàn)DA就已經(jīng)批準了6種PD-1/PD-L1抑制劑用于多種不同類型腫瘤的治療,，三種抗PD-1抗體和三種抗PD-L1抗體，其中納武單抗的基本適應(yīng)癥包括：（1）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（單藥使用或者與CTLA-4抗體藥物易普利姆瑪聯(lián)合使用后的單藥維持）,；（2）抗血管生成治療后的晚期腎細胞癌,；（3）在含鉑類化療中或化療后進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；（4）自體造血干細胞移植后復(fù)發(fā)或進展的,，和塞瑞替尼或三線/多線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)進展的霍奇金淋巴瘤,；（5）鉑類治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗癌；（6）索拉非尼治療后的肝細胞癌,；（7）根治性切除伴淋巴侵犯和轉(zhuǎn)移的患者的輔助治療,；（8）非小細胞肺癌；（9）存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。

派姆單抗的適應(yīng)癥包括：黑色素瘤,、非小細胞肺癌,、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌,、膀胱癌,、MSI-H或dMMR實體瘤以及胃癌等。納武單抗和派姆單抗存在的常見不良反應(yīng)為皮疹,、疲乏,、呼吸困難、肌肉骨骼痛,、食欲減退,、咳嗽、惡心,、嘔吐,、便秘等。

羅氏開發(fā)的PD-L1抑制劑阿替珠單抗的適應(yīng)癥包括：用于治療膀胱癌,、接受含鉑化療治療期間或治療后病情進展的非小細胞肺癌,、接受靶向療法（若腫瘤中存在EGFR或ALK基因異常）治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，以及無法進行常規(guī)順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌,。阿斯利康開發(fā)的度伐單抗的適應(yīng)癥包括：局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌,、晚期膀胱癌,，以及接受鉑類放化療后,，疾病尚未進展的不可手術(shù)切除的局部晚期非小細胞肺癌。輝瑞/默克聯(lián)合開發(fā)的阿維單抗是一種人IgG1 λ單克隆抗體,，它的適應(yīng)癥包括：12歲以上的轉(zhuǎn)移性梅克爾細胞癌,，以及鉑類化療期間或化療后病情進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

3.問題與展望

據(jù)不完全統(tǒng)計,，目前全球有超過800個臨床試驗在探索PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果,，這充分說明了PD-1/PD-L1抑制劑的受認可程度。因此,，這才有了將PD-1/PD-L1抑制劑奉為“神藥”的說法,。

不過，雖然PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中一路開疆拓土,，喜報接踵而至,，適應(yīng)癥不斷增加，為眾多腫瘤患者帶來了新的希望,。但應(yīng)該清醒的認識到,，目前，實際上只有約20%～40%的患者能夠從這一昂貴的治療方法中獲益,。在已經(jīng)批準的PD-1/PD-L1抑制劑適應(yīng)癥中,，也只有符合一定條件的患者才可能從治療中獲益,。

我國肺癌患者中，具有EGFR敏感突變的患者比例較高,，因此可接受靶向治療的患者較多,。然而，在這部分患者中,，目前尚無證據(jù)顯示PD-1/PD-L1抑制劑比靶向治療更好,。同時，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)提示,，EGFR敏感突變的患者,，靶向治療耐藥后，PD-1/PD-L1抑制劑與化療相比,，仍無優(yōu)勢,。

身處精準醫(yī)學(xué)的時代，PD-1/PD-L1抑制劑一經(jīng)問世就開始努力借鑒靶向治療的成功之路,。但遺憾的是,，目前的PD-L1表達、腫瘤突變負荷,、腫瘤新抗原,、MSI-H/dMMR等檢測，還無法達到靶向治療的精準程度,。PD-1/PD-L1抑制劑的精準治療,，依然任重道遠。此外,，即使對PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者中,，接受一段時間治療后，絕大多數(shù)還是會不可避免的發(fā)生耐藥,。近期,，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的MYSTIC、IMvigor211等幾項臨床試驗未能繼續(xù)所向披靡,，而是均嘗敗績,。這再次說明，PD-1/PD-L1抑制劑并非“萬能神藥”,。知名腫瘤學(xué)期刊Lancet Oncology也呼吁,，對PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)回歸理性。

盡管PD-1/PD-L1抑制劑,，是人類在“抗癌之戰(zhàn)”中新的有效武器,，為廣大腫瘤患者帶來了新的希望，PD-1/PD-L1抑制劑并不能徹底解決腫瘤之患,。需要探索如何與手術(shù),、介入治療,、化療、放療,、靶向治療等多種“武器”聯(lián)合發(fā)揮作用,，從而不斷提高腫瘤的治療效果。

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https://www.FDA.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622044.htm

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