本文由卡內(nèi)斯坦編譯,，董小橙、江舜堯編輯,。

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原名：Innate immune recognition of the microbiota promotes host-microbial symbiosis

譯名：天然免疫識別微生物群促進(jìn)宿主-微生物共生

期刊：nature immunology 

IF：21.809

發(fā)表時間：2013年

通信作者：Sarkis K Mazmanian

通信作者單位：Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, California, USA

引言

前輩們認(rèn)為,，免疫系統(tǒng)的作用是清除感染,。而其中天然免疫的一個主要職責(zé)是在分子層面區(qū)分自我與非我?？杀惶烊幻庖咦R別的微生物分子,，被稱為病原相關(guān)分子模式（PAMPs）。這類分子被特定的宿主受體（被稱為模式識別受體,，PRRs）所識別后,，引發(fā)相應(yīng)的免疫反應(yīng)清除病原微生物。就PAMPs的定義而言,，這類分子在所有的微生物中都高度保守,。值得注意的是，動物體內(nèi)存在極為多樣和復(fù)雜的共生微生物群,，他們也會產(chǎn)生PAMPs,，但這些PAMPs卻不會引起炎癥反應(yīng)。因此PAMPs的定義也受到越來越多的質(zhì)疑,。有學(xué)者提出將其定義為微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）,。共生微生物產(chǎn)生的大量MAMPs不僅不會引起免疫反應(yīng)，還在宿主發(fā)育和增強(qiáng)宿主免疫等方面有重要作用,。令人驚訝的是,，這種作用是借助宿主PRRs完成的。

MAMPs和PRRs相互作用為何能夠引起兩種完全不同的機(jī)體反應(yīng)目前尚不清楚,。有觀點(diǎn)認(rèn)為,，MAMP刺激發(fā)生的環(huán)境對引起的結(jié)果有決定作用：如果MAMP刺激發(fā)生時存在其他感染信號，如細(xì)胞損傷,，機(jī)體就會發(fā)生免疫反應(yīng)以清除感染,；在共生條件下，微生物群并未攻擊宿主細(xì)胞,，MAMP刺激發(fā)生時不存在其他感染信號,，宿主就會啟動不同的機(jī)體反應(yīng)。本綜述主要介紹在穩(wěn)態(tài)條件下PRRs識別MAMPs是如何促進(jìn)免疫發(fā)育,、增強(qiáng)免疫和維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的。本文的主要觀點(diǎn)：無脊椎動物和脊椎動物的免疫系統(tǒng)都擁有PRRs,；這些PRRs能夠和共生菌相互作用,，并維持微生物和宿主的有益共生,。

1 果蠅的模式識別促進(jìn)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)

雖然果蠅的Toll分子是最早發(fā)現(xiàn)的PRR，但是它不能像哺乳動物的TLR（Toll樣受體）一樣識別MAMPs,。深入研究發(fā)現(xiàn),，果蠅擁有13個肽聚糖識別蛋白（PGRP）基因，共編碼19個PGRP,。PGRP與下游的Toll和Imd介導(dǎo)的信號通路與哺乳動物體內(nèi)的IL-1-TLR和TNF信號通路高度相似,。Toll不識別MAMPs，而是由通路上游的PGRP-SA和PGRP-SD聚合體完成識別任務(wù),。識別肽聚糖（革蘭氏陽性菌）后,，PGRP-SA引發(fā)蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)使Toll形成二聚體，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB促進(jìn)抗菌肽（AMPs）的產(chǎn)生,。真菌和革蘭氏陰性菌通過PGRP-LC借由Imd通路激活NF-κB,，促進(jìn)抗菌肽（AMPs）的產(chǎn)生。

果蠅體內(nèi)存在多種機(jī)制通過Imd通路夠調(diào)節(jié)機(jī)體對共生菌的免疫反應(yīng),。Imd通路調(diào)節(jié)因子Caudal能夠通過阻斷AMPs基因的啟動子,，進(jìn)而抑制Imd誘導(dǎo)的AMPs表達(dá)。Imd通路的反向調(diào)節(jié)因子Pirk能夠阻止PGRP-LC與肽聚糖接觸,，避免Imd通路啟動^[1-3],。某些PGRPs，比如PGRP-LB和PGRP-SC,，具有酰胺酶活性,，能夠?qū)⒐采c道微生物群釋放的促炎癥肽聚糖分子水解為非促炎癥片段，從而阻止Imd通路的過度激活,。研究顯示,，敲除PGRP-LB和PGRP-SC基因會導(dǎo)致AMPs的表達(dá)量相對野生型升高十倍^{[4, 5]}。雖然這些機(jī)制如何區(qū)分共生菌和致病菌尚不清楚,，但他們都對限制過度免疫反應(yīng),、調(diào)節(jié)共生菌群和維持腸道穩(wěn)態(tài)有重要作用。（圖1a,，1b）

圖1 無脊椎動物體內(nèi)的PRRs

2 水螅TLR信號促進(jìn)細(xì)菌定殖

水螅屬于進(jìn)化上第二久遠(yuǎn)的刺胞動物門,。水螅體內(nèi)缺少可遷移的吞噬細(xì)胞和血淋巴，主要依靠PRRs和表皮細(xì)胞表達(dá)的AMPs進(jìn)行自我保護(hù),。雖然不存在傳統(tǒng)的TLRs,，水螅基因組編碼另外四個蛋白：HyTRR-1和HyTRR-2,，具有Toll-IL-1類似的受體區(qū)和跨膜區(qū),，胞外區(qū)像經(jīng)典TLRs一樣缺少亮氨酸富集重復(fù)片段（LRR）；HyLRR-1和HyLRR-2,，胞外區(qū)擁有TLR相關(guān)的LRR,。HyLRR-2和HyTRR-1聚合體在識別MAMPS后募集配體蛋白MyD88,，進(jìn)而誘導(dǎo)AMPs（比如，periculin-1）的表達(dá)^[6],。除了具有殺菌活性外,，母體表達(dá)的periculin-1還參與調(diào)節(jié)胚胎的微生物組結(jié)構(gòu)^[7]。通過轉(zhuǎn)基因?qū)崿F(xiàn)periculin-1a過表達(dá)會導(dǎo)致水螅體內(nèi)微生物群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化,，β-不動桿菌減少,、α不動桿菌增多；且微生物數(shù)量顯著下降,。

除了對抗病原菌,，MyD88信號還對宿主介導(dǎo)的共生菌的有重要作用。MyD88被敲低后,，無菌水螅體內(nèi)共生菌穩(wěn)態(tài)的重建速度明顯變慢^[8],。這表明共生菌識別是古老的天然免疫通路功能的一部分，而PRRs的進(jìn)化是為了介導(dǎo)宿主-微生物相互作用,。（圖1c,，1d）

3 PRR信號維持魷魚-弧菌共生

夏威夷鴨嘴魷魚（Hawaiian bobtail squid）和費(fèi)氏弧菌（Vibrio fisheri）的專性共生是研究共生菌的絕佳模式生物。魷魚的發(fā)光器官像哺乳動物的腸道一樣,，會接觸到海洋中大量的微生物,，卻被選擇費(fèi)氏弧菌并且只與它建立共生關(guān)系。研究表明,，費(fèi)氏弧菌表面存在一種被稱為導(dǎo)管細(xì)胞毒素的肽聚糖片段,。一旦接觸導(dǎo)管細(xì)胞毒素，幼年魷魚發(fā)光器官的纖毛化附肢就會分泌粘液,。粘液有兩個功能：一是引誘費(fèi)氏弧菌的化學(xué)引誘劑,，二是早期到來的那批微生物群附著、生長和聚集的基底,。共生菌定殖之后,，就會引發(fā)一系列反應(yīng)促進(jìn)魷魚發(fā)光器官的成熟，使其從開放狀態(tài)轉(zhuǎn)為封閉狀態(tài),。細(xì)菌的脂多糖和導(dǎo)管細(xì)胞毒素通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和表皮細(xì)胞退化,，使發(fā)光器官失去纖毛化附肢，從而阻止其他細(xì)菌進(jìn)入發(fā)光器官^[9-11],。因此,，魷魚用MAMPs作為形態(tài)發(fā)生素來指導(dǎo)常規(guī)發(fā)育過程。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),，鴨嘴魷魚表達(dá)5個EsPGRP蛋白,。其中EsPGRP-1和EsPGRP-2研究較多，且都表達(dá)于與幼年魷魚發(fā)光器官中。EsPGRP-1存在于發(fā)光器官個的纖化上皮細(xì)胞中,。共生菌定殖后,，細(xì)菌的導(dǎo)管細(xì)胞毒素清楚EsPGRP-1,，啟動細(xì)胞凋亡通路,。纖化上皮細(xì)胞和反光器官附肢細(xì)胞凋亡標(biāo)志著定殖和魷魚發(fā)光器官發(fā)育完成^[12]。EsPGRP-2具有特定酰胺酶活性,，能夠水解肽聚糖,，以降低它的促炎癥能力^[13]。這種能力對費(fèi)氏弧菌的定殖尤為重要,。定殖后的弧菌大量繁殖,，持續(xù)產(chǎn)生肽聚糖。如果不被及時講解,，將會引起較大的炎癥反應(yīng),，不利于弧菌的定殖。因此,，費(fèi)氏弧菌和鴨嘴魷魚共同構(gòu)建了天然免疫從而促進(jìn)了互利共生,。這表明，PRR對病原菌和共生菌具有不同的反應(yīng),。（圖1e,，1f）

4 維持斑馬魚免疫耐受

斑馬魚的PRR與其他脊椎動物高度相似，且是研究宿主與微生物相互作用的極好材料,。最近研究發(fā)現(xiàn),，斑馬魚腸道的堿性磷酸酶能夠?qū)碓茨c道微生物的脂多糖去磷酸化，從而調(diào)節(jié)腸道針對共生微生物的炎癥反應(yīng),。病原微生物的脂多糖識別是由TLR4完成,，進(jìn)而引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)激活NF-κB和其他促炎癥因子的表達(dá)。在微生物定殖（或攝入脂多糖）時,，脂多糖會通過MyD88依賴通路誘導(dǎo)腸道堿性磷酸酶的表達(dá),。腸道堿性磷酸酶缺陷會導(dǎo)致腸道中性粒細(xì)胞多度浸潤^[14]。因此,，共生菌脂多糖通過TLR4-MyD88通路上調(diào)腸道堿性磷酸酶,、去除脂多糖毒性，從而降低機(jī)體對寄居微生物的免疫反應(yīng),。另外,，研究顯示，堿性磷酸酶也參與促成鴨嘴魷魚^[15]和小鼠^{[16, 17]}的機(jī)體穩(wěn)態(tài),。堿性磷酸酶的發(fā)現(xiàn)表明,，PRR可以通過另外一種機(jī)制控制針對共生菌的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)微生物定殖。（圖2a,，2b）

圖2 脊椎動物體內(nèi)的PRRs

5 PRR信號促進(jìn)小鼠腸道穩(wěn)態(tài)

小鼠研究表明,，PRR信號不僅對微生物群的空間分布有調(diào)節(jié)作用，還對共生微生物群的構(gòu)成有塑造作用,。

腸道表面的黏液層和分泌型IgA共同構(gòu)成一層屏障,，使腸道微生物和上皮細(xì)胞保持一定距離。研究顯示,，這層屏障的形成是由MyD88介導(dǎo)的,。MyD88敲除會導(dǎo)致共生微生物直接接觸上皮細(xì)胞，且粘膜相關(guān)細(xì)菌數(shù)量相對野生型上升大約100倍,。與無脊椎動物類似,，脊椎動物中MyD88信號也會導(dǎo)致AMPs的表達(dá)。其中一種AMPs是RegIIIγ,，一種靶向革蘭氏陽性菌的C型凝集素,。RegIIIγ缺陷型小鼠的腸道粘膜相關(guān)菌群會表現(xiàn)出空間聚集障礙，同時微生物群穿過黏液層與表皮細(xì)胞近距離接觸,。這會進(jìn)一步導(dǎo)致免疫激活,，比如IgA表達(dá)量提高、表達(dá)干擾素γ的輔助型CD4⁺細(xì)胞增多,。通過抗生素處理清楚腸道微生物群,，IgA高表達(dá)和輔助型CD4⁺細(xì)胞增多現(xiàn)象都會減弱^[18-20]。這些研究表明,，在穩(wěn)定狀態(tài)下,，共生菌通過刺激TLR-MyD88通路誘導(dǎo)AMPs表達(dá)，進(jìn)而阻止菌群直接定殖在腸道表面,、限制針對共生菌的免疫反應(yīng),。

PRRs在塑造腸道微生物群結(jié)構(gòu)中也有重要作用。Crohn病是一種炎癥性腸道疾病,，有免疫反應(yīng)過度和腸道表面屏障功能減弱的癥狀,。基因分析顯示,，這種疾病與天然免疫受體蛋白Nod2的基因多態(tài)性有關(guān)^{[21, 22]},。Nod2是一種能夠肽聚糖和胞壁酰二肽類似物（革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌都帶有）的NLR家族膜蛋白。Nod2缺陷小鼠中,，AMPα防御素的表達(dá)會降低,，Bacteriodes菌屬和Firmicutes菌門的細(xì)菌會增多，清楚致病菌Helicobacter hepaticus的能力變?nèi)?sup>[23, 24],。另外,，Nod2對回腸末端部位（Nod2的主要表達(dá)位置）的共生菌也有調(diào)節(jié)作用^[25],。研究顯示，Nod2下游蛋白RIP2的缺失會導(dǎo)致與Nod2缺失類似的表型,，且Rip2基因也被證實與Crohn疾病相關(guān)^[26],。

與Nod2促進(jìn)宿主-微生物群共生相一致，PGRP家族蛋白也參與調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)的共生菌群,。哺乳動物共表達(dá)四種PGRPs蛋白（PGRP1-4）：PGRP-1,、PGRP-3和PGRP-4具有直接殺菌能力，PGRP-2具有水解肽聚糖的酰胺酶活性,。這四種蛋白在結(jié)腸中都有表達(dá),。這四種蛋白中任何一種缺失都會導(dǎo)致小鼠共生菌群發(fā)生變化，進(jìn)而使小鼠對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎更敏感,。實驗顯示，與野生型相比,，缺陷型小鼠的腸道菌群會接種無菌小鼠會導(dǎo)致其對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎更敏感^[27],。因此，哺乳動物PGRPs蛋白對維持共生微生物群穩(wěn)態(tài)和避免腸道炎癥有重要作用,。（圖2c,，2d，2e）

上面這些研究都顯示,，天然免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)腸道共生菌菌群構(gòu)成和空間分布方面有重要作用,。但必須提醒的是，參與MyD88通路的RegIIIγ,、Nod2和PGRPs等免疫調(diào)節(jié)因子,，在檢測病原菌過程中也有明確的作用。研究顯示,，微生物群通過Nod1在腸道中誘導(dǎo)形成分散的淋巴濾泡,。這說明，特定細(xì)菌能夠通過PRRs指導(dǎo)免疫系統(tǒng)的發(fā)育,。

6 TLRs介導(dǎo)機(jī)體保護(hù)性免疫反應(yīng)

多個研究顯示TLRs在介導(dǎo)非炎性免疫反應(yīng)中有一定作用,，這對傳統(tǒng)PRRs只識別致病菌的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。MyD88缺陷的小鼠對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎更敏感,，暗示TLRs在穩(wěn)態(tài)條件下識別共生菌可能會介導(dǎo)機(jī)體的保護(hù)性反應(yīng),。這一觀點(diǎn)被后續(xù)實驗所證實：抗生素清楚腸道菌群使機(jī)體對DSS敏感性增加；口服脂多糖和脂磷壁酸能夠消除DSS敏感性^[28],。鑒于DSS會造成腸道損傷,，這些研究表明，腸道微生物群刺激引起的TLR信號幫助維持腸道表皮穩(wěn)態(tài)（在不存在腸道致病菌的條件下）,。

研究顯示,，不僅有肽聚糖、脂多糖等普遍保守的MAMPs參與宿主-菌群交流，微生物群似乎還進(jìn)化出一些特異性的TLR配體,。目前研究較多一種此類配體是脆弱類桿菌產(chǎn)生的多糖A（PSA）,。PSA由脆弱類桿菌的外膜囊泡釋放，然后被腸道樹突狀細(xì)胞吞噬,。PSA能夠通過級聯(lián)反應(yīng)激活Foxp3⁺調(diào)節(jié)性T（T_reg）細(xì)胞分泌IL-10（具有調(diào)節(jié)耐受性免疫反應(yīng)的能力）,，促進(jìn)CD4⁺T細(xì)胞的生長和功能發(fā)揮^[29-32]，從而使哺乳動物免疫系統(tǒng)發(fā)育健全（圖3a）,。PSA是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種只存在于人體微生物組的TLR2配體,。在TLR2缺陷的小鼠中，PSA無法預(yù)防結(jié)腸炎的發(fā)生^[33],。TLRs缺陷的樹突狀細(xì)胞也不能激活Foxp3⁺ T_reg表達(dá)IL-10,。另外，益生菌短雙歧桿菌能夠通過刺激TLR2激活Tr1型調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10,，進(jìn)而避免腸道炎癥^[34],。目前，其中具體的細(xì)菌配體尚未找到,。綜上,，脆弱類桿菌和短雙歧桿菌能夠通過TLR信號促進(jìn)機(jī)體的保護(hù)性免疫反應(yīng)。這表明,，基于“分子對話”,，宿主和微生物群之間建立了深層的共同進(jìn)化的共生關(guān)系。

圖3 PRR信號促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)

7 淋巴細(xì)胞PRRs促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)

到目前為止,，我們討論的PRRs都是位于表皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞,。他們都是天然免疫的前線細(xì)胞。然而,，有多個研究表明TLR-MyD88信號在淋巴細(xì)胞中也有重要作用,。在DSS引起回腸病變后，B細(xì)胞特異性MyD88缺陷型小鼠體內(nèi)的細(xì)菌會發(fā)生系統(tǒng)性傳播,，比如肝臟和肺,。而表皮細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞特異性MyD88缺陷型小鼠并未出現(xiàn)此癥狀^[35]。有研究顯示,，TLRs在某些類型T細(xì)胞中也具有功能：將MyD88缺陷型T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至RAG缺陷型小鼠體內(nèi),，會減弱腸道炎癥^{[36, 37]}。一般認(rèn)為T細(xì)胞內(nèi)TLR信號會促進(jìn)免疫反應(yīng),，但最近有證據(jù)顯示,，這一信號也能夠限制炎癥反應(yīng)。比如,，用TLR4的刺激物處理CD4+T細(xì)胞能夠抑制炎癥反應(yīng),、避免結(jié)腸炎^[38],。因此，TLRs是一個能夠促發(fā)不同免疫反應(yīng)的信號系統(tǒng),；且適應(yīng)性免疫能夠直接借助TLRs信號發(fā)揮作用,，并不需要天然免疫系統(tǒng)幫助。

腸道微生物群刺激抗炎癥反應(yīng)并不單純是能夠提高機(jī)體免疫力,，還對微生物的定殖和生存有重要作用,。PSA通過刺進(jìn)CD4+T細(xì)胞上的TLR2達(dá)到增強(qiáng)Treg的抗炎癥功能，進(jìn)而抑制具有殺菌作用的促炎癥因子IL-17的表達(dá),，最終有利于實現(xiàn)腸道菌群的長期定殖,。TLR2識別致病菌配體后會激發(fā)免疫反應(yīng)，而TLR2識別PSA卻能夠促進(jìn)微生物定殖,。這表明,，并不是宿主本身能夠區(qū)別共生菌和致病菌，而是共生菌的特定TLR2配體使宿主和共生菌能夠互利共生,。

8 共生菌識別促進(jìn)腸道外免疫

盡管大多數(shù)研究都只關(guān)注共生微生物對腸道的益處,，但有越來越多的研究表明腸道微生物組對機(jī)體免疫具有系統(tǒng)性作用。哺乳動物腸道的大量共生菌會產(chǎn)生高濃度的MAMPs,。其中某些MAMPs會循環(huán)至身體其他部位。比如,，肽聚糖會轉(zhuǎn)移至血清和骨髓,，進(jìn)而通過強(qiáng)化中性粒細(xì)胞的殺傷能力系統(tǒng)性地激活天然免疫。準(zhǔn)確來說,，Nod1識別革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁肽聚糖上的meso-diaminopimelic acid,，從而這一級聯(lián)反應(yīng)。使用光譜抗生素清除小鼠體內(nèi)的微生物,、進(jìn)而清除循環(huán)的肽聚糖,，會降低中性粒細(xì)胞對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的殺傷能力。這一功能減弱可以通過攝入meso-diaminopimelic acid予以恢復(fù),。另外,，Nod1缺陷小鼠的骨髓中性粒細(xì)胞在殺傷肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌上也存在能力缺陷^[39]。因此可以認(rèn)為,，腸道微生物通過Nod1信號通過激活系統(tǒng)免疫使其能夠快速應(yīng)對病原微生物,。

腸道微生物群對預(yù)防過敏性疾病也用積極作用。B細(xì)胞自身的MyD88信號對穩(wěn)態(tài)條件下血清IgE含量和循環(huán)嗜堿細(xì)胞有重要作用,。B細(xì)胞MyD88缺陷會導(dǎo)致血清IgE濃度和嗜堿細(xì)胞表面IgE數(shù)量升高,。抗生素處理小鼠和無菌小鼠的血清IgE濃度和嗜堿細(xì)胞數(shù)量都會升高,，進(jìn)而加劇嗜堿細(xì)胞介導(dǎo)的TH2反應(yīng)和過敏性炎癥反應(yīng)^[40],。共生菌產(chǎn)生的MAMPs能夠限制嗜堿細(xì)胞在骨髓中的增殖和分化,。因此，通過MyD88信號指導(dǎo)骨髓中嗜堿細(xì)胞的產(chǎn)生,，腸道菌群參與到了體積造血作用中,。

最后，腸道部位的PRR信號能夠調(diào)節(jié)其他粘膜的免疫反應(yīng),，比如鼻腔粘膜,。研究顯示，抗生素處理小鼠會減弱其對鼻腔流感病毒感染的免疫反應(yīng),?？股靥幚韺?dǎo)致CD4+T細(xì)胞減少、CD8+T細(xì)胞對流感病毒的細(xì)胞毒性反應(yīng)減弱,、病毒特異性抗體減少,，因而病毒載量升高。直腸注射TLR配體能夠恢復(fù)肺部T細(xì)胞反應(yīng)和病毒抗體水平^[41],。這說明,，腸道PRR信號有助于激活其他粘膜的免疫反應(yīng)。機(jī)制研究顯示,，腸道微生物是通過提供刺激信號促進(jìn)炎癥小體依賴的細(xì)胞因子分泌,，從而幫助鼻腔粘膜抵抗流感病毒。腸道微生物通過刺激TLR,，誘導(dǎo)IL-1β前體和IL-18前體的表達(dá),。流感病毒感染激活炎癥小體，誘導(dǎo)前體被剪切成為IL-1β和IL-18,，進(jìn)而幫助肺部清理流感病毒,。可見,，腸道微生物通過PRRs對機(jī)體腸道以外部位的免疫能力也產(chǎn)生了重要影響,。（圖3b，3c,，3d）

9 宿主PRRs能夠區(qū)別有益和有害細(xì)菌嗎,？

我們介紹了多個天然免疫應(yīng)對微生物群的研究。其中免疫系統(tǒng)的一個重要特點(diǎn)就是它能夠區(qū)別寄生的微生物群和入侵的病原微生物,。且越來越多的研究表明,，PRRs在這個過程中扮演重要角色。某些宿主只能與特定微生物友好共生的例證表明,，從水螅到哺乳動物,，機(jī)體免疫系統(tǒng)都能夠識別它的友好微生物，或者共生微生物能夠促進(jìn)與宿主的友好關(guān)系,。就像脆弱擬桿菌,，PSA通過TLR2建立在宿主粘膜組織上的共生,。這表明并不是宿主生來就能識別共生菌和病原菌，而是微生物通過進(jìn)化出特異配體而促進(jìn)微生物與宿主的互利共生,。共生微生物能夠通過PRRs促進(jìn)機(jī)體對抗病原菌的研究也說明,，天然免疫是宿主和微生物交流的機(jī)制。與傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為PRRs只參與對抗病原菌不同,，我們討論的這些研究都表明,，PRRs具有雙重能力：同時識別病原菌和共生菌，并對微生物（清楚還是共生）和宿主（炎癥反應(yīng)還是免疫穩(wěn)態(tài)）產(chǎn)生完全不同的結(jié)果,。

10 結(jié)論與展望              

微生物作為這個星球上最豐富的生命形式主宰著地球,，占據(jù)了幾乎所有的地表、水域和生態(tài)系統(tǒng),。終其一生,，所有動物都不斷和微生物（對它們的健康有害的和有益的）打交道。免疫系統(tǒng)的職責(zé)是辨別有益微生物和有害微生物,，就像辨別自我抗原和非我抗原一樣,，從而啟動恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。鑒于共生微生物也存在與致病微生物類似的模式分子,，機(jī)體免疫系統(tǒng)為何不將它們一并清楚卻允許它們終生定殖呢,？早期科學(xué)家們認(rèn)為，免疫系統(tǒng)忽略了共生微生物,。但越來越多的證據(jù)表明,，某些共生微生物直接參與機(jī)體免疫反應(yīng)，或者對機(jī)體免疫反應(yīng)產(chǎn)生牟星積極影響,。而共生正是通過PRRs識別微生物的特定分子而建立。這些PRRs也是天然免疫系統(tǒng)用于識別病原體的PRRs,。在第一批被細(xì)菌寄生的真核生物出現(xiàn)時,，PRRs可能就已經(jīng)承擔(dān)起宿主與細(xì)菌的交流任務(wù)。這一視角讓我們意識到,，只區(qū)分自我抗原和非我抗原并不能完全解釋天然免疫系統(tǒng)地基本功能,，我們還應(yīng)該進(jìn)一步研究我們是如何耐受“細(xì)菌自我”的。

致病菌會引起機(jī)體的清除性免疫反應(yīng),，而共生菌卻能夠安然無恙,。更讓人不能忽視的是，致病菌攜帶的分子模式,，共生菌也同樣攜帶,。那共生菌究竟有何過“菌”之處，能讓機(jī)體免疫系統(tǒng)對它網(wǎng)開一面呢,？作者通過綜述近年來在果蠅,、水螅,、鴨嘴魷魚、斑馬魚和小鼠上有關(guān)共生菌的研究成果,，給出這樣的結(jié)論：（1）PRRs不僅能夠是機(jī)體識別致病菌的接口,，也是共生菌和機(jī)體交流的接口；（2）PRRs識別共生菌不僅不會引起清除性免疫反應(yīng),，還會對機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生積極的作用,；（3）共生菌之所以能夠區(qū)別去致病菌，是因為其攜帶了某些特異地PRRs配體,。

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