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癌癥免疫治療獲2018年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 癌癥嚴(yán)重威脅人類健康,，化療及靶向治療能在一定程度上緩解腫瘤進(jìn)展，但長(zhǎng)期治療效果不佳,。 近年來(lái),，癌癥的免疫治療取得了重大進(jìn)展，且免疫治療有特異性及長(zhǎng)期記憶性的特點(diǎn),，為癌癥病人提供全新高效的治療策略,。 2018年度諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學(xué)教授本庶佑（TasukuHonjo），表彰他們發(fā)現(xiàn)了“抑制負(fù)向免疫調(diào)節(jié)的癌癥療法”,。 美國(guó)耶魯大學(xué)的陳列平教授同樣在該領(lǐng)域作出開拓性的貢獻(xiàn),，遺憾的是卻未能共享今年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 詹姆斯·艾利森與CTLA-4 CTLA-4于1987年在Pierre Golstein實(shí)驗(yàn)室被克隆,，但功能未知,，最初認(rèn)為CTLA-4與T細(xì)胞共刺激分子CD28一樣能激活T細(xì)胞活化。 直到1994年,，通過(guò)阻斷性抗體研究,，Jeffrey Bluestone， Craig Thompson等人發(fā)現(xiàn)CTLA-4其實(shí)是T細(xì)胞活化的負(fù)向調(diào)控因子,，也就是我們所說(shuō)的 “剎車”分子,。 基本上同年，詹姆斯·艾利森教授實(shí)驗(yàn)室也得到了同樣的結(jié)論,。 利用敲除小鼠模型,，Arlene Sharpe及Tak Mak進(jìn)一步驗(yàn)證CTLA-4是T細(xì)胞上的“剎車”分子，其表達(dá)會(huì)下調(diào)T細(xì)胞活化及應(yīng)答,。 值得注意的是,，詹姆斯·艾利森教授與實(shí)驗(yàn)室同事于1996年首次報(bào)道在小鼠腫瘤模型里面發(fā)現(xiàn)阻斷T細(xì)胞上表達(dá)的“剎車”分子CTLA-4能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力，創(chuàng)造性地將一個(gè)T細(xì)胞 “剎車”分子應(yīng)用于腫瘤免疫治療,。 艾利森教授并未止步于在小鼠腫瘤模型上獲得的成功,，他的最終目標(biāo)是要在臨床腫瘤病人身上看到同樣的治療效果,。 通過(guò)與Medarex公司的長(zhǎng)期合作及不懈努力，于1999年成功利用生產(chǎn)出第一個(gè)人源化的抗CTLA-4的抗體,，MDX-010 ,，后來(lái)被正式命名為ipilimumab。 從此,，艾利森教授開始了漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)研究,，首先在晚期黑色素瘤病人身上取得了可觀的療效，并于2011年正式獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),。 現(xiàn)在,，此抗體已經(jīng)在晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌,、頭頸鱗癌等等腫瘤類型中取得巨大進(jìn)展,。  詹姆斯·艾利森教授在AcceleratingCancer Immunotherapy會(huì)議上做癌癥檢查點(diǎn)治療的主旨報(bào)告，2017年3月,，英國(guó)倫敦,。 被通知獲獎(jiǎng)時(shí)，詹姆斯·艾利森教授正在美國(guó)紐約參加The Fourth CRI-CIMT-EATI-AACRInternational Cancer Immunotherapy Conference,，本次會(huì)議的主題是從基礎(chǔ)研究到病人生存提高,。會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)也組織了相關(guān)的慶祝活動(dòng),，并邀請(qǐng)詹姆斯·艾利森教授發(fā)表獲獎(jiǎng)感言,。艾利森教授在TheFourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference上發(fā)表獲獎(jiǎng)感言，2018年10月,，美國(guó)紐約（瑞士洛桑大學(xué)王海平博士提供照片）,。 詹姆斯·艾利森教授的夫人，同樣是美國(guó)M.D. Anderson 癌癥中心免疫學(xué)教授的Padmanee Sharma是今年的WilliamB. Coley獎(jiǎng)的獲得者,，曾在免疫檢查點(diǎn)的臨床治療及發(fā)現(xiàn)新的免疫檢查點(diǎn)分子等研究領(lǐng)域作出重要貢獻(xiàn),，并應(yīng)邀于9月30日在會(huì)議期間做William B.Coley獲獎(jiǎng)報(bào)告。獲獎(jiǎng)后,，艾利森教授（左二）及夫人PadmaneeSharma教授（左三）在The Fourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer ImmunotherapyConference會(huì)場(chǎng)與參會(huì)者合影,，2018年10月，美國(guó)紐約（瑞士洛桑大學(xué)王海平博士提供照片） 本庶佑與PD-1 1990 年,，日本京都大學(xué)本庶佑教授用削減雜交技術(shù)偶然發(fā)現(xiàn)了“明星”分子叫 PD-1，但是并不知道它在免疫調(diào)節(jié)上有什么用處,。 他們開始構(gòu)建不同遺傳背景的PD-1敲除小鼠,，發(fā)現(xiàn)不同背景的敲除小鼠都會(huì)呈現(xiàn)出不同程度的自身免疫病癥狀，提示PD-1可能與CTLA-4一樣,，是T細(xì)胞上的“剎車”分子,。 同時(shí),，本庶佑教授對(duì)發(fā)現(xiàn)PD-1可能結(jié)合的配體分子也很感興趣，并與GordonFreeman 及Clive Wood合作于2000年報(bào)道,，PD-L1是PD-1的一個(gè)配體分子（小鼠模型）,。 次年，Gordon Freeman作為獨(dú)立通訊作者報(bào)道PD-L2是PD-1的另一個(gè)配體分子,。 陳列平與B7-H1（PD-L1） 其實(shí),，著名華裔科學(xué)家陳列平教授和他在Mayo Clinic的研究團(tuán)隊(duì)于1999年首次報(bào)道了人的B7-H1（PD-L1）。 他們率先發(fā)現(xiàn)在不同的腫瘤微環(huán)境中,，特別是腫瘤細(xì)胞上過(guò)度產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子,，將其命名為 B7-H1（現(xiàn)在又稱 PD-L1） 。 他們進(jìn)一步證明,，腫瘤可以利用這個(gè)通路將自己隱蔽起來(lái),，過(guò)程大致如下：腫瘤細(xì)胞利用自身高表達(dá)的B7-H1（PD-L1）結(jié)合到T細(xì)胞表面受體 PD-1 上，這一結(jié)合抑制了T細(xì)胞的殺傷功能,，從而阻斷了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊,，腫瘤細(xì)胞因此得以生存，因此,，人源B7-H1（PD-L1）的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重要的里程碑,。 他們也繼續(xù)研發(fā)出了B7-H1（PD-L1）的阻斷抗體并首次于2003年報(bào)道阻斷B7-H1（PD-L1）可以挽救被抑制的抗腫瘤的T細(xì)胞免疫力，抑制腫瘤進(jìn)展,。 可惜的是,，陳教授所在的Mayo Clinic并沒(méi)有對(duì)其希望進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供足夠支持，陳教授也只能遠(yuǎn)走約翰霍普金斯大學(xué)與Suzanne Topalian,，Drew Pardoll夫婦合作繼續(xù)他夢(mèng)寐以求的B7-H1（PD-L1）的阻斷抗體治療腫瘤的臨床試驗(yàn),。 值得注意的是，與CTLA-4阻斷不同,，B7-H1（PD-L1）或PD-1阻斷的原理并不是傳統(tǒng)意義上的激活,，而是把病人腫瘤微環(huán)境中被弱化的免疫反應(yīng)正常化,。此外,，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻斷在臨床病人身上的毒副作用要比CTLA-4阻斷小的多。 現(xiàn)在陳列平教授是美國(guó)耶魯大學(xué)腫瘤免疫中心主任,，繼續(xù)從事免疫檢查點(diǎn)等新型免疫治療手段在非小細(xì)胞肺癌等等癌癥類型中的基礎(chǔ)及臨床研究,，期望開發(fā)更有效的免疫治療策略。 綜上,，陳列平教授在發(fā)現(xiàn)人源B7-H1（PD-L1）,，研發(fā)其阻斷性抗體并驗(yàn)證其在不同腫瘤類型中的作用都發(fā)揮了主導(dǎo)性的作用，毫無(wú)疑問(wèn),，陳教授的貢獻(xiàn)應(yīng)該得到諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)認(rèn)可,。 免疫治療的重要思路：聯(lián)合用藥 綜上所述,，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻斷與CTLA-4阻斷的作用機(jī)制并不重疊，PD-1抗體療法主要在腫瘤灶局部微環(huán)境逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能,， 而CTLA4抗體療法卻主要在外周淋巴結(jié)發(fā)揮作用,。 這也是為什么PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療要比單藥治療更有效。 目前,，腫瘤免疫治療的一個(gè)重要思路是聯(lián)合治療,。從已登記注冊(cè)的臨床試驗(yàn)情況來(lái)看，腫瘤免疫療法的聯(lián)合治療多數(shù)是PD-(L)1單抗與另外一種療法（放化療等等）進(jìn)行組合,，目前與PD-(L)1療法有關(guān)的組合療法研發(fā)項(xiàng)目近千項(xiàng),。 但值得注意的是，很多時(shí)候我們并不理解這些組合方式背后的根據(jù),，因?yàn)樯钊肜斫獠煌委煼绞降淖饔脵C(jī)制及組合的順序,，劑量等等都會(huì)為未來(lái)的治療提供更精確的科學(xué)根據(jù)。 后 記 作者相信癌癥的檢查點(diǎn)治療獲獎(jiǎng)僅僅是一個(gè)開始,， 未來(lái)幾年還會(huì)有腫瘤免疫其它研究領(lǐng)域的科學(xué)家再次問(wèn)鼎,。 比如，T細(xì)胞過(guò)繼治療領(lǐng)域先驅(qū)美國(guó)NIH的 Steven Rosenberg 教授曾首次從腫瘤內(nèi)分離出來(lái)特異識(shí)別并攻擊腫瘤的T細(xì)胞用于黑色素瘤病人的治療并取得驚人的療效,。 美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué) Carl June 教授則在嵌合抗原受體改造過(guò)的T細(xì)胞治療血液腫瘤方面做出巨大貢獻(xiàn),，他們是這個(gè)領(lǐng)域的重要奠基者，能否再次獲獎(jiǎng)讓我們拭目以待,。
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