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9月20日，第二十一屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2018年CSCO學(xué)術(shù)年會（CSCO 2018）在廈門國際會展中心隆重開幕,。在CSCO現(xiàn)場,，百時美施貴寶公司首席科學(xué)官Tom Lynch博士與廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤協(xié)作組（CTONG）主席吳一龍教授應(yīng)邀接受采訪,，兩位全球免疫和靶向治療時代的風(fēng)云人物在主持人北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科副主任楊帆教授的引導(dǎo)下,，一起帶領(lǐng)我們縱觀這兩個時代的發(fā)展歷程。 肺癌靶向治療的突破：撥開迷霧,，峰回路轉(zhuǎn) EGFR突變是肺癌精準(zhǔn)靶向治療的開篇之作,，Tom Lynch博士與我們分享了其中的故事。當(dāng)時Tom Lynch博士所在的團(tuán)隊是由麻省總院的Daniel Haber教授所領(lǐng)導(dǎo),，一開始他們發(fā)現(xiàn)很多患者對吉非替尼的應(yīng)答極好,，但并不清楚其中的原因。通過對腫瘤組織進(jìn)行EGFR基因測序,，發(fā)現(xiàn)EGFR酪氨酸激酶區(qū)的基因突變與吉非替尼的療效高度相關(guān),。另外，這一基因突變的比例在中國（亞洲）人群中比在歐美人群中更高,。而后續(xù)的臨床研究提供了線索,，獲益的人群為東亞非吸煙人群，最終證實只有EGFR突變患者才能從TKI治療中獲益。更重要的是,，通過對這些EGFR突變患者進(jìn)一步隨訪跟蹤,，又發(fā)現(xiàn)了新的基因突變（T790M）。這兩個基因突變的發(fā)現(xiàn)對于肺癌的靶向治療意義深遠(yuǎn),，正如吳教授所說,，“演繹出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在肺癌領(lǐng)域的活色生香，是激動人心的發(fā)現(xiàn)”,。 隨后,，吳教授也與大家回憶起他開啟中國肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路的歷程。當(dāng)初,，在大洋的彼岸,，吳教授也同樣積累了一批患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)吉非替尼對這些患者有效,，但并不知道原因,。直到2004年，吳教授看到Tom Lynch教授發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文章才突然眼前一亮,，并把整個團(tuán)隊轉(zhuǎn)向了這一基因突變的研究,，從此開拓了中國肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路——EGFR通路。靶向治療時代就是這樣應(yīng)運而生,，而Tom Lynch博士和吳教授都是這一歷史進(jìn)程的推動者,。 腫瘤免疫治療的探索：念念不忘，必有回響 其實在腫瘤治療的歷史上,，免疫治療早已萌芽,，但是由于機(jī)制復(fù)雜、研究進(jìn)展緩慢,，直到上世紀(jì)90年代才初見曙光,、有所突破。從上世紀(jì)80年代開始,，吳教授便開始關(guān)注免疫治療領(lǐng)域,。那時候，生物治療剛剛興起,，吳教授在中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院建立了首個生物治療實驗室并領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊開展生物治療的研究,。但非常遺憾，經(jīng)過幾年的探索并沒有看到療效,，主要是由于當(dāng)時不加選擇地把免疫細(xì)胞擴(kuò)增后輸注到患者體內(nèi),。雖然擱置了對這一領(lǐng)域的探索，但是吳教授一直相信免疫治療具有一定的作用,。直到2012年,， Nivolumab相關(guān)臨床研究在全球展開,，當(dāng)時吳教授便與百時美施貴寶（BMS）進(jìn)行了非常緊密的溝通，討論如何將這一研究引進(jìn)到中國,。經(jīng)過多年的努力,，終于促成了第一個免疫檢查點抑制劑Nivolumab在中國的上市。如今,，免疫治療已成為臨床腫瘤學(xué)的治療手段之一,，而免疫檢查點抑制劑更將成為最主要的基石藥物，很多治療策略與方案都將圍繞這一免疫治療藥物來開展,。 吳教授談到免疫治療的三大特點,，第一是對部分患者的療效顯著,，甚至達(dá)到治愈的效果,。對于晚期NSCLC治療，其5年生存率達(dá)16%,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于以往5%的數(shù)據(jù),。第二個特點，在于其副作用完全有別于過去的化療和靶向治療,，這些副作用主要與免疫系統(tǒng)相關(guān),。第三個特點，免疫治療是一個廣譜的治療,，不局限于某一瘤種,，而是對許多瘤種都有效。然而,，這同時也帶來了三方面不足,，第一，16%的5年生存率意味著仍有84%的患者獲益并不長久,。第二,，如何處理免疫治療獨特的副作用需要進(jìn)一步研究。第三,，由于免疫治療過于廣譜,，就很難做到精準(zhǔn)，未來更重要的是如何更好地選擇病人,。 精準(zhǔn)預(yù)測指標(biāo)的確立：重中之重,，前途光明 在靶向治療的時代，EGFR突變的發(fā)現(xiàn)把最好的藥物帶給了最適合的患者,。如今,，免疫治療時代已經(jīng)到來，Tom Lynch博士感慨,，“我和吳教授現(xiàn)在所面臨的最大的挑戰(zhàn),，是尋找免疫治療的獲益人群”,。過去，我們的檢測更多是進(jìn)行簡單的基因測序和免疫組化診斷,，未來的發(fā)展方向應(yīng)是多組學(xué)的,，包括DNA測序、RNA測序,、蛋白表達(dá)譜等,。另外，運用組織樣本還是血液樣本進(jìn)行檢測,，也是需要探索的問題,。而人工智能技術(shù)在尋找新一代生物標(biāo)志物方面將發(fā)揮巨大的作用，運用更龐大的數(shù)據(jù)庫,、更多的維度去尋找免疫治療的有效預(yù)測指標(biāo),。Tom Lynch博士堅信，前途是光明的,，我們將很快找到新一代的生物標(biāo)志物,，而中國在其中必將扮演重要的角色。 同樣,，吳教授也認(rèn)為建立新的生物標(biāo)志物以精準(zhǔn)地選擇患者是未來免疫治療的突破口之一,。PD-L1的表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是目前研究較多的指標(biāo)，但這兩個標(biāo)志物都不太理想,，因此當(dāng)務(wù)之急就是尋找更好的生物標(biāo)志物,。 免疫聯(lián)合治療的展望：充滿機(jī)遇，挑戰(zhàn)并存 接下來,，吳教授還提到免疫治療的另一個突破口,，是要著眼于耐藥機(jī)制的探索，應(yīng)用聯(lián)合治療方案更好地克服耐藥問題,。他認(rèn)為,，不同機(jī)制的聯(lián)合才能更好地提高療效，例如免疫治療聯(lián)合化療或抗血管生成或免疫治療,。
實際上，對于免疫治療的具體作用機(jī)制,，如今還有很多尚未清楚的地方,。未來的聯(lián)合治療是同步還是序貫進(jìn)行,，是聯(lián)合化療還是放療，都需要進(jìn)一步探討,。例如,，PACIFIC研究在同步放化療后應(yīng)用免疫治療進(jìn)行維持治療取得了陽性的結(jié)果。吳教授大膽地假設(shè),，如果免疫治療提前并與放療同步,，同時去掉化療，是否會得到更好的療效,？他認(rèn)為這一設(shè)想有其合理性并值得進(jìn)一步探討,。未來，聯(lián)合治療無論是同步還是序貫,，無論是聯(lián)合化療還是放療等不同手段,，都有非常廣闊的前景。但前提是我們必須對免疫治療的生物學(xué)基礎(chǔ)有更深入的了解,，才能夠設(shè)計出更合理的聯(lián)合方案,。 藥物研發(fā)的生態(tài)系統(tǒng)：多方合作，共同努力 在采訪的最后,，Tom Lynch教授分享了他關(guān)于藥物研發(fā)大環(huán)境的獨特見解。他認(rèn)為,，藥物研發(fā)是一個龐大的全球化生態(tài)系統(tǒng),，并不局限于某個制藥企業(yè)，需要全球各大制藥企業(yè),、醫(yī)院和科研單位的合作,。同時，他還強(qiáng)調(diào)要高度重視臨床醫(yī)生在其中的驅(qū)動作用,，正如一開始所談的吉非替尼的故事,，正因為醫(yī)生治療患者時的細(xì)心跟蹤隨訪才發(fā)現(xiàn)了EGFR突變，很多重要的臨床發(fā)現(xiàn)都源于醫(yī)生們晝夜不分地忘我工作,。正如今天CSCO開幕式上所說的,，我們所有的努力都是為了更好地幫助患者戰(zhàn)勝癌癥。  腫瘤學(xué)教授 博士生導(dǎo)師 IASLC杰出科學(xué)獎獲得者  Tom Lynch博士于2017年3月加入百時美施貴寶擔(dān)任首席科學(xué)官,，領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)部門,。他曾在2013-2017年期間擔(dān)任百時美施貴寶的董事。Tom擁有30多年在醫(yī)療,、管理和領(lǐng)導(dǎo)方面的豐富經(jīng)驗,，并且在美國馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）任職超過23年。他從2015年到2017年擔(dān)任MGH普通內(nèi)科醫(yī)師組織主席和首席執(zhí)行官,，并擔(dān)任MGH的董事會成員,。
北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科 副主任 主任醫(yī)師 副教授 本文為腫瘤資訊原創(chuàng),，視頻轉(zhuǎn)載自中國醫(yī)學(xué)論壇報 41本腫瘤患者指南叢書 點擊下方圖片即可免費閱讀 28個腫瘤相關(guān)臨床試驗招募患者 點擊下方圖片即可查看詳情 |
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而Tom Lynch博士則認(rèn)為,，免疫 免疫的聯(lián)合是未來聯(lián)合治療的重要方向。目前Nivolumab Ipilimumab治療黑色素瘤和腎癌的臨床研究得到了很好的療效和安全性,，因此聯(lián)合2個免疫檢查點抑制劑的思路是可行的,，但未來需要更多地探索與修正聯(lián)合方案的細(xì)節(jié)。當(dāng)然,，免疫治療聯(lián)合化療或放療也是未來值得探索的主要聯(lián)合策略,。
