Cox回歸是生存分析中的常用方法,，其假定Hazard Ratio（HR）不隨時(shí)間變化，即滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定（Proportional Hazards Assumption, PH假定）,。在進(jìn)行Cox回歸前需要對該假定進(jìn)行檢驗(yàn),，本文介紹三種方法。

1,、-ln(-ln(survival)) 圖法

判斷標(biāo)準(zhǔn)：如果待評價(jià)的變量分成的亞組曲線平行,，說明滿足PH假定。

2,、預(yù)測生存概率圖法

判斷標(biāo)準(zhǔn)：利用擬合的Cox回歸方程生成概率曲線,，該曲線假定PH成立，然后與實(shí)際得到KM曲線做比較,，如果兩條曲線基本重合說明PH假定成立,。

3、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)法

判斷標(biāo)準(zhǔn)：該法將給出統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的P值,，通過P值判斷,。

下面通過里一個(gè)例子展示如何利用Stata軟件進(jìn)行操作。示例數(shù)據(jù)來自于一個(gè)真實(shí)的白血病研究（Garrett 1997）,，包含42例患者,，其變量意義如下：

表1. 示例變量及賦值

我們假定變量Treatment1是滿足PH假定的。首先需要在Stata中定義數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)為生存數(shù)據(jù)結(jié)果,，然后再進(jìn)行后續(xù)的分析,。方法如下：

1. 依次點(diǎn)擊：Statistics—Survival analysis—Setup and utilities—Declare data to be survival-time data（圖1），會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)窗口（圖2）,。

圖1

2. 將代表時(shí)間的變量week選入Time variable框內(nèi),，代表結(jié)局事件的變量relapse選入Failure variable框內(nèi)，“1”代表發(fā)生事件,，填入Failure values框內(nèi),。

圖2

3. 點(diǎn)擊OK。

定義好數(shù)據(jù)后,，接下來介紹如何用三種方法進(jìn)行檢驗(yàn),。

1,、-ln(-ln(survival)) 圖法

Stata命令框內(nèi)輸入命令：stphplot, by(treatment1)，回車,，得如下圖（圖3）：

圖3

判斷：從圖中可以看出,，Treatment1代表的兩種治療方法，曲線基本平行,，因此可認(rèn)為該變量的PH假定基本成立,。

如果在判斷的時(shí)候需要對其他協(xié)變量（如wbc2,wbc3）進(jìn)行調(diào)整，可修改代碼為：stphplot, strata(treatment1) adj(wbc2 wbc3),，得到下圖（圖4）：

圖4

可以看到,，對其他協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整后兩曲線依然基本平行。

2,、預(yù)測生存概率圖法

Stata命令框內(nèi)輸入命令：stcoxkm, by(treatment1),，回車，得如下圖（圖5）：

圖5

判斷：圖中Observed曲線為根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)得到的K-M曲線,，Predicted曲線為假定PH成立的Cox模型擬合出的曲線,，可以看到，在兩個(gè)治療組中,，曲線基本重合,，因此說明PH假定是成立的。

該法無法調(diào)整其他變量,。

3,、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)法

在進(jìn)行PH統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)之前，需要首先運(yùn)行要檢驗(yàn)的Cox模型,，后續(xù)的檢驗(yàn)會(huì)自動(dòng)使用模型運(yùn)算的某些結(jié)果,。

首先運(yùn)行要檢驗(yàn)的Cox模型（假設(shè)調(diào)整wbc2和wbc3協(xié)變量），輸入命令：

stcox treatment1 wbc2 wbc3, nolog

然后輸入命令：estat phtest, detail,，回車,，得如下結(jié)果（圖6）：

圖6

前三行給出的是納入Cox模型的三個(gè)變量各自的檢驗(yàn)結(jié)果，可以看到P值均不顯著,，因此不能認(rèn)為違反PH假定,。最后一行給出的模型整體性的PH檢驗(yàn)結(jié)果，同樣不能認(rèn)為違反PH假定,。

實(shí)際上，本例中變量Treatment2是不滿足PH假定的,，為了給大家一個(gè)直觀的印象,，本文僅給出-ln(-ln(survival)) 圖法的結(jié)果，輸入命令：stphplot, by(treatment2),，得到圖7：

圖7

對比圖3,，可以看出很明顯的差別,。該圖中兩曲線不再平行，而是發(fā)生了交叉,，因此有理由相信Treatment2變量不滿足PH假定,。

其他方法的嘗試大家可以自己進(jìn)行。

總結(jié)

上面我們介紹了三種具體的方法,，其中前兩種利用主觀判斷,，最后一種通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。主觀性判斷往往因人而異,，而統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)在P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)僅能說明在當(dāng)前樣本量下不能認(rèn)為違反PH假定,，也無法給出明確的答案。因此推薦多種方法同時(shí)使用,，以利于綜合判斷,。

除上面介紹的三種方法外，還可以在Cox模型中設(shè)置待檢驗(yàn)變量與時(shí)間的交互項(xiàng),，通過判斷系數(shù)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義判斷是否違反PH假定,，但該方法相對復(fù)雜，限于篇幅,，將在另外的文章中予以介紹,。

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