2014年國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組首次提出不明原因栓塞性卒中(embolicstrokeof undeterminedsource,ESUS)的概念,即排除顱內外血管狹窄及主要心源性栓子來源的非腔隙性缺血性卒中,。

ESUS是一種特殊類型的隱源性卒中,其中陣發(fā)性心房顫動(atrialfibrillation,AF)和卵圓孔未閉(patentforamenovale,PFO)是其最主要的潛在病因。近年來,關于ESUS的研究報道逐漸增多,尤其在二級預防方面取得不少進展,。本文對該領域的研究現狀進行綜述,旨在提高臨床醫(yī)師對ESUS的認識和重視,。

1 流行病學

ESUS約占所有新發(fā)缺血性卒中患者1/6,但在不同國家或地區(qū)之間相差較大。雅典卒中登記研究報道在2735例急性缺血性卒中患者中,ESUS為275例(占10%),。英國為7%,墨西哥9%,加拿大12%,西班牙19%,法國23%,日本25%,葡萄牙42%,。不同國家ESUS占缺血性卒中患者比例不同的原因除納入人群不同之外,與心電監(jiān)測等輔助檢查完善程度密切相關。一項收集了全球19個不同國家的19個卒中中心關于ESUS登記研究數據顯示,2144例缺血性卒中患者中ESUS351例(占16%),。另一項匯總了12項研究的薈萃分析,總共納入13343例缺血性腦血管

病患者,其中ESUS患者1940例,占7%~42%,平均17%,。

目前國內關于ESUS的研究報道較少,一項小樣本數據報道在69例缺血性卒中患者中ESUS患者11 例(16%),而北京安貞醫(yī)院數據顯示ESUS 在缺血性卒中的比例高達46.5% (93/200),。ESUS在國內真正發(fā)病情況尚需要更大樣本,、更多區(qū)域的臨床流行病學研究進行證實。

2 臨床特征和診斷

ESUS患者平均發(fā)病年齡為65歲,較非ESUS的缺血性卒中患者通常更為年輕,。傳統(tǒng)卒中危險因素,如高血壓病,、糖尿病、高脂血癥,、腦動脈狹窄等也較其他類型缺血性卒中少,。男性發(fā)病稍多于女性(1.38∶1)。ESUS發(fā)病方式與心源性腦栓塞相似,卒中癥狀也可在發(fā)病后很快達到高峰,病情通常相對較輕[發(fā)病時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NationalInstituteofHealthStrokeScale,NIHSS)評分平均為5分],但PFO 所致ESUS患者神經功能缺損癥狀常較嚴重(發(fā)病時NIHSS評分平均為7分),。

ESUS的臨床診斷是一種排他性診斷,需要排除主要的心源性栓塞,、動脈硬化性狹窄及小血管病引起的腔隙性腦梗死,。ESUS診斷標準包括[1]:①經CT或MRI檢查發(fā)現的非腔隙性腦梗死(腔隙性腦梗死定義為皮層下梗死灶最大直≤1.5cm,MRI

DWI≤2.0cm,位于深部小血管、穿支動脈供血區(qū),CT檢查時間應在發(fā)病后超過24~48小時進行);②在腦缺血區(qū)域的供血動脈不存在顱外或顱內≥50%管腔直徑的粥樣硬化狹窄改變;③無高危心源性栓塞來源:永久或陣發(fā)性AF,、持續(xù)性房撲,、心內血栓、瓣膜修復術,、心臟腫瘤,、二尖瓣狹窄、4周內的心肌梗死,、左心室射血分數<30%,、瓣膜贅生物或感染性心內膜炎);④無其他特定的卒中原因(如動脈炎、動脈夾層,、偏頭痛>

ESUS診斷首先需要結合病史,、體格檢查,以及頭顱MRI、經顱多普勒,、頸部血管超聲,、心臟結構及節(jié)律評估、凝血功能等常規(guī)檢查得出初步排他性診斷,。再進一步完善包括全腦血管造影,、經顱多普勒發(fā)泡試驗、延長心電監(jiān)測,、心臟MRI,、隱匿性腫瘤篩查及基因檢測等作出最后相對明確診斷。ESUS作為一種特殊的隱源性卒中,常規(guī)隱源性卒中病因尋找思路及診斷流程對診斷ESUS也有一定借鑒意義,見表1,。

3 治療現狀

抗栓治療是缺血性卒中二級預防的重要策略,。ESUS患者究竟選擇抗凝還是抗血小板進行抗栓治療更為有效目前尚無定論。華法林-阿司匹林復發(fā)性卒中研究(Warfarin-Aspirin RecurrentStrokeStudy,WARSS)是首次大規(guī)模比較華法林(國際標準化比例1.4~2.8)與阿司匹林(325mg/d)對卒中復發(fā)預防作用的隨機雙盲試驗,共納入2206例年齡在30~85歲的缺血性卒中患者,其中隱源性卒中患者576例(26%),在發(fā)病30天內隨機接受阿司匹林或華法林治療,隨訪2年,。亞組分析結果顯示,隱源性卒中患者華法林治療組缺血性卒中復發(fā)和全因死亡風險15.0%(42/281)與阿司匹林組16.5%(48/295)相比差異無統(tǒng)計學意義(P >0.05),。此外,

WARSS的子課題—PFO 與隱源性卒中研究(PatentForamen Ovale in Cryptogenic Stroke Study,PICSS)顯示,PFO 合并隱源性卒中患者服用阿司

匹林(106例)或華法林(97例)2年腦卒中復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(13.2% vs16.5%,P >0.05),但是華法林組小出血風險明顯增加。

因此,目前指南推薦對于伴有PFO 的隱源性卒中患者在無其他抗凝適應證時,應選擇抗血小板而非抗凝治療,。NOAC)包括Ⅹa因子抑制劑(例如:利伐沙班,、阿哌

沙班、依度沙班)和Ⅱa因子抑制劑(例如:達比加群酯),。NOAC與華法林相比,在以非瓣膜性AF為代表的心源性腦栓塞二級預防中顯示出明顯優(yōu)勢,不僅對預防卒中和全身栓塞方面療效不劣于甚至優(yōu)于華法林,而且繼發(fā)出血尤其是顱內出血風險明顯低于華法林,。但是,目前NOAC對ESUS二級預防作用尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據。目前有3項大型國際研究正在評估NOAC對ESUS患者腦卒中二級預

防的有效性和安全性,這3項研究都是前瞻性,、隨機,、雙盲,、陽性對照、事件驅動,、優(yōu)效性Ⅲ期臨床研究,。第1項為達比加群酯對ESUS患者卒中二級預防研究(DabigatranEtexilateforSecondaryStroke Preventionin Patients with Embolic Stroke of UndeterminedSource,RE-SPECTESUS),計劃納入約6000例ESUS患者并隨機分配至達比加群酯組(150mg或110 mg,2次/d)或阿司匹林組(100mg,1次/d)。主要終點為首次卒中(缺血性,、出血性或未分類的卒中)復發(fā)時間,。次要終點是缺血性卒中復發(fā)時間,以及非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡的復合終點,。主要安全性終點是大出血,包括癥狀性顱內出血,。該研究于2014年11月開始啟動,預計2018年8月完成。第2項為利伐沙班比較阿司匹林對ESUS患者卒中二級預防及全身栓塞研究(Rivaroxaban VersusAspirininSecondary

PreventionofStrokeand PreventionofSystemic

EmbolisminPatientswithRecentEmbolicStrokeofUndeterminedSource,NAVIGATEESUS),已納入31個國家共7214例ESUS患者并隨機分配至利伐沙班組(15mg,1次/d)或阿司匹林(100mg,1次/d)組,。然而研究暫表明利伐沙班組對比阿司匹林組無療效改善,整體獲益的可能性很小,且利伐沙班組出血風險高于阿司匹林組,該研究已被提前終止,。第3項為阿哌沙班治療ESUS研究(Apixaban

forTreatmentofEmbolicStrokeofUndeterminedSource,ATTICUS)[22],將招募500例ESUS患者并隨機(1∶1)分配至阿哌沙班組(5mg,2次/d)或阿司匹林組(100mg,1次/d),連續(xù)治療12個月。主要療效終點為12個月內顱腦MRI復查與基線相比發(fā)生至少1次新的缺血病灶,。次要終點包括缺血性或出血性卒中及系統(tǒng)性栓塞的復合終點,。該研究預計2019年12月結束。我們期待RE-SPECTESUS和ATTICUS研究最終結果,。

PFO 作為ESUS重要的潛在病因一直深受臨床醫(yī)生關注,。ESUS 患者PFO 檢出率可高達25%~58%,。既往PFO 封堵術對降低卒中復發(fā)的作用飽受爭議,但2017年該領域取得突破性進展。《新英格蘭醫(yī)學雜志》同時公布了3項臨床研究

結果均證實PFO 封堵術可給患者帶來明顯獲益,。PFO 封堵術或抗凝,、抗血小板治療對卒中二級預防(CLOSE)研究是一項多中心,、隨機,、開放標簽研究,該研究納入16~60歲的PFO 所致隱源性卒中患者663例,伴有相關的房間隔動脈瘤或

大型心房間分流。該研究證實與單獨使用抗血小板治療相比,進行PFO 封堵術聯合抗血小板治療卒中復發(fā)率明顯更低,。PFO 封堵術對比抗血小板治療對降低隱源性卒中患者卒中復發(fā)或新發(fā)腦梗死(REDUCE)研究以2∶1比例將664例患者隨機分配至PFO 封堵術加抗血小板組或單獨抗血小板組,在基線篩查和隨訪24個月時分別進行顱腦影像學檢查,。與CLOSE 研究結果類似,REDUCE 研究顯示PFO 封堵術聯合抗血小板治療與單純抗血小板治療相比能顯著降低缺血性卒中復發(fā)率。但是,這兩項研究均提示PFO 封堵術增加了AF風險,。對PFO 封堵術與現行標準治療后復發(fā)性卒中的隨機化比較評估(RESPECT)研究共納入69家中心的

980例患者,平均年齡45.9歲,隨機分為PFO 封堵術組和單獨藥物治療組,。主要療效終點是復發(fā)性非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中或隨機化后的早期死亡,。平均隨訪時間5.9年,結果顯示與單獨藥物治療相比,PFO 封堵術聯合抗凝治療能更好地預防卒中復發(fā),。

Meta分析進一步證實,對于PFO 所致的隱源性卒中或短暫性腦缺血患者,PFO 封堵術對預防卒中復發(fā)明顯優(yōu)于單純藥物治療,。雖然PFO 封堵術可增加AF發(fā)生,但大部分是一過性的,。這些研究進展必將改寫現有相關指南。但是,PFO封堵術對老年人群預防卒中的作用有待進一步研究,。

4 預后

ESUS患者總體預后良好,。與其他缺血性卒中亞型相比,ESUS患者通常相對年輕,常為小栓子輕度卒中,目前約86% ESUS患者均接受抗血小板藥物進行二級預防治療,平均隨訪2.7年發(fā)現年卒中復發(fā)率為4.5%,低于非ESUS 缺血性卒中患者,。Athens卒中登記研究總結275例ESUS患者,隨訪(30.5±24.1)個月,結果顯示ESUS患者5年累計存活率、卒中復發(fā)率和復合心血管事件發(fā)生率分別為65.5%,、29.0%和38.1%,。與心源性卒中比較,ESUS患者卒中復發(fā)率和復合心血管終點事件發(fā)生率相似,但長期死亡風險明顯降低。CHADS2評分和CHA2DS2-VASc評分對ESUS患者卒中復發(fā)和死亡風險也具有分層作用,。CHA2DS2-VASc評分高危組較CHA2DS2-VASc評分低危組缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作復發(fā)和死亡風險分別增加3倍和13倍,。

5 展望

ESUS是一種特殊類型的隱源性卒中,約占缺血性卒中患者的1/6。雖然ESUS臨床癥狀通常較輕,但卒中復發(fā)率較高,應引起臨床醫(yī)生重視,尤其是病因篩查,。ESUS藥物二級預防最佳方案目前尚不清楚,抗凝藥物尤其是NOAC 可能是更優(yōu)的選擇,期待即將完成的研究提供更多循證醫(yī)學證據,。對于PFO 所致的ESUS患者,PFO 封堵術聯合藥物治療將是更加合理的選擇。隨著現代醫(yī)學飛速發(fā)展,人們對卒中病因和發(fā)病機制認識水平不斷深入,ESUS患者比例將越來越少,ESUS也許將作為一個時代概念而被取締,。