PNAS：顛覆,！阻止癌細胞“自殺”竟可阻斷癌轉移！原創(chuàng) 轉化醫(yī)學網(wǎng) 2018-08-22 23:45:55
作者：Ruthy,Zoe 數(shù)據(jù)顯示，全世界每年有約800萬人死于癌癥,。腫瘤在生長到一定程度后,，幾乎不可避免地會通過多種途徑，將癌細胞播散到周圍淋巴結和其他器官,。這些癌細胞很快“另起爐灶”,，發(fā)展出更活躍的運動性、更強大的耐藥性,，更豐富的新生血管,，同時對宿主免疫系統(tǒng)產生極大抗性，這是惡性腫瘤患者最大的致死因素,。因此,，克服腫瘤轉移成為延長癌癥患者生存期的重點問題。近日,，科羅拉多大學癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn),，阻斷轉移腫瘤細胞的自噬作用竟然可以遏制腫瘤轉移！不讓轉移腫瘤細胞“自殺”,，就不會形成轉移灶,！ 
這簡直匪夷所思,！按慣性思維,，腫瘤細胞“自殺”應該促進腫瘤消除啊,！怎么回事,？這就要說說腫瘤細胞是怎么“自殺”的。所謂的細胞“自殺”,，其實是細胞的自噬作用,。自噬是將細胞內受損、變性或衰老的蛋白質以及細胞器運輸?shù)饺苊阁w進行消化降解的過程,。 腫瘤一旦形成,，自噬可以通過限制炎癥、清除有毒的未折疊蛋白,，除去生成活性氧簇的受損線粒體來抑制腫瘤形成,。過去，我們普遍認為自噬在腫瘤抑制中具有極其重要的作用,。 然而,，我們卻忽略了一個問題：腫瘤細胞的自噬作用同時也會消除受傷的腫瘤細胞！而其產物還是癌細胞豐富的營養(yǎng)來源,！也就是說,，自噬作用對腫瘤細胞的作用是其實兩方面的！而對于轉移的癌細胞來說,，自噬作用的促癌功能被發(fā)揮得淋漓盡致,！ 
ID4表達與轉移性癌細胞自噬作用關系 腫瘤細胞在獲得轉移特性后，究竟發(fā)生了什么,，讓自噬作用成為轉移灶形成的一大助力,？研究人員發(fā)現(xiàn)，轉移性癌細胞跟普通癌細胞（即沒有轉移特性的癌細胞）最大的差別是一個叫ID4的蛋白水平,。 有研究表明,，ID4蛋白由抑癌基因ID4編碼，轉移性癌細胞中ID4基因啟動子區(qū)DNA發(fā)生了高甲基化,，導致基因沉默,，因此，轉移性癌細胞的ID4蛋白水平遠遠低于普通癌細胞,。 轉移性癌細胞就是通過降低ID4蛋白水平將轉移過程中面對的血流剪應力,、失巢凋亡,、免疫細胞識別殺傷等“九九八十一難”反饋給自噬主力—溶酶體，這時候激活的溶酶體全都去快速處理受損的細胞成分和細胞廢物,，并迅速將其轉化為正常轉移性癌細胞的養(yǎng)分,，而其他作用小到可以忽略不計。 也就是說,，轉移性癌細胞的自噬最大的作用就是將轉移道路上的“垃圾”打掃干凈,，確保仍有轉移能力的癌細胞到達轉移灶！ 
轉移性癌細胞和普通癌細胞在CQ處理后的不同表現(xiàn) 
CQ抗性細胞的表征 那要怎么阻斷轉移性癌細胞的自噬作用呢,？研究人員用自噬抑制劑—氯喹（CQ）處理了不同的腫瘤細胞系，發(fā)現(xiàn)普通癌細胞只是生長受到一定程度的抑制,，而轉移性癌細胞則大量死亡,！ 更有意思的是，他們將CQ作用下“頑強”存活的轉移性癌細胞與CQ共同培養(yǎng),，幾代繁殖后這些細胞出現(xiàn)了CQ抗性,，但是，同時這些細胞失去了轉移能力,！進一步的研究發(fā)現(xiàn),，這是因為CQ增加了ID4蛋白的表達。 只要敲除ID4基因,，CQ培養(yǎng)的轉移性癌細胞就能恢復轉移能力,。也就是說，自噬抑制劑可以有效阻斷腫瘤轉移,，而且不用擔心抗藥性問題,，因為這些轉移性癌細胞獲得抗藥性的代價是失去轉移能力！ 
敲除ID4基因后CQ培養(yǎng)的轉移性癌細胞恢復轉移能力 阻斷腫瘤轉移，是延長惡性腫瘤患者生存期,、保證治療效果的重要舉措,，通過阻斷轉移性癌細胞的自噬作用來遏制腫瘤轉移，是研究腫瘤治療的新思路,，同時,，ID4有望成為腫瘤自噬治療預后和腫瘤溶酶體功能的預測指標，該結果仍需更多臨床實驗驗證，我們靜待佳音,。 參考文獻： Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition Study shows how to make (and destroy) a metastatic cancer cell |
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