乳腺癌是一種異質(zhì)性極強(qiáng)的多基因病,，即多基因變異并存和腫瘤多通路激活，二代測(cè)序助力繪制腫瘤的基因圖譜,，從腫瘤發(fā)生根源進(jìn)行解碼,，結(jié)合腫瘤靶點(diǎn)研發(fā)抗腫瘤靶向藥物，其臨床應(yīng)用顯著提高了乳腺癌的治療效果,。乳腺癌基于分子分型開(kāi)啟腫瘤治療新篇章,，各分子亞型攜帶不同腫瘤靶標(biāo)，即對(duì)應(yīng)不同靶向治療策略,。目前乳腺癌的靶向治療及藥物研發(fā)成為臨床研究熱點(diǎn),。

三陰性乳腺癌的靶向治療

三陰性乳腺癌（TNBC）存在DNA損傷修復(fù)異常，OlympiAD研究探討HER2陰性攜帶BRCA突變的乳腺癌應(yīng)用PARP抑制劑奧拉帕尼,，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比顯著改善預(yù)后，尤其是TNBC亞組,。這是首個(gè)在TNBC成功的靶向藥物,，同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是BRCA突變雖在TNBC發(fā)生率高也僅11.1%。TNBC另一個(gè)特征是攜帶多基因變異和免疫缺陷,，理論上免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑適用于TNBC,，Keynote 086隊(duì)列研究PD-1抑制劑派姆單抗在PD-L1陽(yáng)性TNBC既往未治療和既往治療患者中有效率分別為23.1%和4.8%，在高昂的藥物價(jià)格對(duì)比下,，免疫治療仍需要通過(guò)篩選生物標(biāo)志物來(lái)提升有效率,。

HER-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療

從HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療到可手術(shù)乳腺癌的輔助治療，再到新輔助治療,，曲妥珠單抗與多種藥物聯(lián)合均顯示可改變HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后,。從而奠定了其在HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療中金標(biāo)準(zhǔn)地位?？贵w藥物耦聯(lián)物trastuzumab emtansine（T-DM1）由曲妥珠單抗,、SMMC連接以及化療藥物美坦新（maytansine）派生物（DM1）組成。EMILIA試驗(yàn)證實(shí)T-DM1單藥治療較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延緩?fù)砥谌橄侔┘膊∵M(jìn)展,，奠定其作為二線治療的地位,。隨之MARIANNEⅢ期臨床研究探討T-DM1或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗（T-DM1+P）作為晚期一線治療可能，結(jié)果顯示T-DM1+P組的PFS并不優(yōu)于HT組和T-DM1組）,，各組間的總生存率相近,。新報(bào)道BOLERO-1亞洲人群數(shù)據(jù)結(jié)果與總?cè)巳阂恢拢谰S莫司方案不能得到額外獲益,，但在HR陰性人群獲益顯著,。綜上研究表明，T-DM1和聯(lián)合帕妥珠單抗或依維莫司尚不能成為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物,。

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌靶向治療

乳腺癌內(nèi)分泌治療療效真正的突破是CDK4/6抑制劑,，palbociclib,、abemaciclib和ribociclib相繼公布重磅結(jié)果，開(kāi)啟了HR+靶向聯(lián)合內(nèi)分泌的AI+和Ful+時(shí)代,。然而晚期靶向治療如何排兵布陣,，耐藥機(jī)制及耐藥后治療策略以及優(yōu)勢(shì)人群篩選仍是我們需要繼續(xù)深入探索的熱點(diǎn)問(wèn)題。最后介紹大分子靶向藥物的生物類(lèi)似物與原研藥研發(fā)策略的區(qū)別以及臨床應(yīng)用性,。曲妥珠單抗類(lèi)似物作為首個(gè)生物類(lèi)似物即將上市應(yīng)用,，也要求我們關(guān)注生物類(lèi)似物的臨床應(yīng)用及外推適應(yīng)癥問(wèn)題。

展望

隨著乳腺癌分子生物學(xué)的研究進(jìn)展,，靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用大大提高了乳腺癌的治療效果,，并不斷改變?nèi)橄侔┑呐R床實(shí)踐?；谏飿?biāo)志物篩選靶向治療優(yōu)勢(shì)人群及克服靶向治療的耐藥性是未來(lái)乳腺癌靶向治療的重要研究方向,。