作者：于國鵬 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 泌尿外科

來源：腫瘤資訊

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Abstract No. e18921 Use of abiraterone and enzalutamide beyond PSA progression in metastatic prostate cancer.

阿比特龍和恩雜魯胺超過PSA的進(jìn)展在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的應(yīng)用

背景：阿比特龍和恩雜魯胺是延長前列腺癌患者生命的昂貴藥物,，但治療后臨床進(jìn)展的終點(diǎn)尚不清楚。研究者研究了整個(gè)PSA進(jìn)展期和生命臨終期使用阿比特龍／恩雜魯胺的治療模式/結(jié)果,。

方法：研究者回顧了從2011年6月-2017年8月在紐約VA（VA-NYHHS）獲得阿比特龍／恩雜魯胺處方的所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌病例,。研究者記錄了患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，實(shí)驗(yàn)室/放射學(xué)評(píng)估,，治療和治療變化的理由,。研究者計(jì)算了描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并使用多變量logistic回歸來確定與生命的最后一個(gè)月和生存期持續(xù)使用阿比特龍／恩雜魯胺相關(guān)的因素,。

結(jié)果：184例患者中,，46％為白人，44％為黑人,，77％有骨轉(zhuǎn)移,，中位年齡為68歲。74例患者單獨(dú)接受阿比特龍治療,，30例單獨(dú)接受恩雜魯胺治療,，80例同時(shí)接受兩者治療。阿比特龍組的中位PSA下降16.3,，最低點(diǎn)的中位數(shù)增加21.0,，從超過首次PSA增加開始,，中位數(shù)持續(xù)增加了6個(gè)月。盡管PSA增加> 50,，仍有30例（19.5％）患者繼續(xù)使用阿比特龍治療,。恩雜魯胺組持續(xù)超過PSA進(jìn)展的中位時(shí)間為4個(gè)月，21例（20.2％）患者PSA增加持續(xù)>50,。出現(xiàn)單獨(dú)的生化進(jìn)展是終止治療的理由,，分別接受恩雜魯胺和阿比特龍治療的患者生化進(jìn)展率分別為25.7％和39.1％，而其余治療變化則涉及到生化指標(biāo),，放射學(xué)和臨床變化,。在多變量logistic回歸中，老年患者和黑種人患者（HR：0.41,，CI 0.18-0.93）在死亡前1個(gè)月內(nèi)接受藥物處方的可能性較小,。在Cox PH模型中，黑種人（HR：2.21,，CI 1.28-3.82）和患者接受藥物治療后1個(gè)月內(nèi)死亡（HR ：9.39,，CI 5.29-16.66）與阿比特龍／恩雜魯胺的較差生存相關(guān)，但是在PSA變化> 50患者中持續(xù)使用阿比特龍與生存率提高無關(guān),。在接受阿比特龍／恩雜魯胺治療后1個(gè)月內(nèi)死亡的37例（20.1％）患者中,，30％接受了臨終關(guān)懷服務(wù)治療。

結(jié)論：持續(xù)接受阿比特龍／恩雜魯胺治療的大量患者經(jīng)過PSA的大幅變化并且在一個(gè)月內(nèi)死亡,。在這些情況下治療的臨床益處值得進(jìn)一步研究,。

點(diǎn)評(píng)：

近期上映的《我不是藥神》讓觀眾對(duì)白血病患者有了深刻的認(rèn)知，道出了白血病群體的生存現(xiàn)狀,，但是透過現(xiàn)象看本質(zhì),，電影實(shí)際上反映的是抗腫瘤靶向藥物在國內(nèi)的使用現(xiàn)狀。幸運(yùn)的是越來越多的腫瘤靶向治療藥物已經(jīng)被納入了醫(yī)保,，但是抗癌之路依然任重而道遠(yuǎn)。就比如我們今天主要討論的針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺亦是如此,。

一,、晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療現(xiàn)狀：

目前晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的一線治療方案仍然為內(nèi)分泌治療，但經(jīng)過中位時(shí)間為18～24個(gè)月的內(nèi)分泌治療,，幾乎所有患者都將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,，CRPC）?；颊咭坏┻M(jìn)入CRPC階段,，預(yù)后一般較差。自從2004年多西他賽被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CRPC,，已經(jīng)有多種藥物在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可以有效地延長CRPC患者的總體生存時(shí)間,。主要有（1）新型內(nèi)分泌治療藥物：阿比特龍,、恩雜魯胺；（2）細(xì)胞毒性藥物：多西他賽,、卡巴他賽,、米托蒽醌、雌莫司??；（3）免疫治療藥物：Sipuleucel-T；（4）骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物：唑來膦酸,、233Ra,、地諾單抗。因此,如何正確地應(yīng)用目前的治療手段,為CRPC患者制定最佳的診療方案是擺在我們臨床醫(yī)師面前的重要問題,，2016年中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專業(yè)委員會(huì)組織國內(nèi)專家特地為此撰寫了中國去勢(shì)抵抗性前列腺癌診治專家共識(shí)[1],能夠幫助臨床醫(yī)師做出合理的臨床決策,延長患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量,。

二、新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍與恩雜魯胺抗癌機(jī)制及相互爭鋒：

阿比特龍和恩雜魯胺堪稱前列腺癌內(nèi)分泌靶向治療的屠龍刀與倚天劍,，都屬于激素治療的范疇,，但又各不相同，醋酸阿比特龍（與潑尼松聯(lián)合使用,，以下稱為阿比特龍）,，是一種抑制雄激素合成的細(xì)胞色素P450（CYP17A1）的有效抑制劑，恩雜魯胺則是一種有效的雄激素受體（AR）拮抗劑,。阿比特龍先于恩雜魯胺在國內(nèi)上市,，而恩雜魯胺頗有倚天不出誰與爭鋒的味道。

先說阿比特龍,。人體內(nèi)的雄激素來源于睪丸,、腎上腺和腫瘤細(xì)胞。手術(shù)切除睪丸或使用LHRHa類藥物可以消除體內(nèi)來自睪丸的雄激素,；剩下來自腎上腺和腫瘤細(xì)胞自己合成的雄激素就要靠阿比特龍來抗衡了,。阿比特龍屬于孕烯醇酮類似物，能有效,、不可逆地抑制人體內(nèi)的CYP17A酶,，CYP17A是雄激素生物合成過程中的限速酶，不僅存在于睪丸中,，也存在于腎上腺及前列腺癌細(xì)胞中,，因此可從源頭上抑制雄激素的合成，可抑制依賴雄激素的前列腺癌的生長,。2012年LANCET ONCOL發(fā)表了使用阿比特龍COU-AA-301研究結(jié)果[2],，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿比特龍+潑尼松顯著改善化療后mCRPC患者的中位生存期OS至15.8個(gè)月。顯著延緩疼痛強(qiáng)度進(jìn)展、骨相關(guān)事件的發(fā)生,、患者生活質(zhì)量的下降,，快速改善疲乏癥狀。而總體不良事件發(fā)生情況與安慰劑組相當(dāng),。這是mCRPC患者用過多西他賽化療后,，服用阿比特龍取得的良好效果。但是,，如果mCRPC不使用化療,，直接服用阿比特龍效果又如何呢？2015年LANCET ONCOL又發(fā)表既往未接受過化療的,、無癥狀或臨床癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性CRPC使用阿比特龍的COU-AA-302研究報(bào)告[3],，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：阿比特龍+潑尼松治療能顯著延長患者中位生存期至34.7個(gè)月，同時(shí)顯著改善了mCRPC患者的腫瘤無進(jìn)展生存期（rPFS）和延遲 PSA的進(jìn)展,。

再談恩雜魯胺,。恩雜魯胺能夠競爭性地抑制雄激素與受體的結(jié)合，并且能抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)運(yùn)以及該受體與DNA的相互作用,。由于恩雜魯胺和阿比特龍的靶點(diǎn)是不一樣的,，所以從原理上來看，恩雜魯胺可以用于阿比特龍耐藥后的情況,，反過來也是適用的,，所以這兩款藥是相輔相成，而不完全是競爭的關(guān)系,。但是2018年7月Attard G等[4]在J Clin Oncol上剛剛發(fā)表的研究顯示,，單獨(dú)使用恩雜魯胺治療PSA進(jìn)展后，聯(lián)合應(yīng)用恩雜魯胺與醋酸阿比特龍和潑尼松并沒有延長生存期,，聯(lián)合組中位無進(jìn)展生存期PFS為5.7個(gè)月,，對(duì)照組（單用恩雜魯胺）為5.6個(gè)月（(HR: 0.83; 95% CI, 0.61-1.12; P =0.22);聯(lián)合治療后反而更常見高血壓和肝酶升高。

三,、最新三大指南推薦情況：

（1）NCCN (Version 3.2018 — June 21, 2018)：根據(jù)是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即M0,，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移即M1），NCCN指南推薦的mCRPC治療方案中阿比特龍+強(qiáng)的松（即波尼松）和恩雜魯胺都作為一類推薦,，除此之外還有多西他賽,，Ra 223等可以選擇。

（2）AUA (Published 2013; Amended 2018)：

根據(jù)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移AUA指南推薦的mCRPC治療方案中阿比特龍+波尼松和恩雜魯胺證據(jù)等級(jí)都達(dá)到了A,，除此之外還有多西他賽，sipuleucel-T可以選擇,。

（3）EUA 2017：mCRPC患者用于延長生命的一線藥物治療包括阿比特龍,，多西他賽，恩雜魯胺,，Ra 223,，sipuleucel-T等[5],。

四、晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌阿比特龍／恩雜魯胺的應(yīng)用有無順序,？

Maughan BL等在2016－2017[6]年的研究中顯示,，在未選擇的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，阿比特龍至恩雜魯胺的順序的療法和順序相反的療法相比,，前者的 PFS 更佳,，但 OS 并非如此。這是一項(xiàng)回顧性研究,，納入 81 名在單個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)使用恩雜魯胺和阿比特龍治療的 mCRPC 患者,；患者使用恩雜魯胺至阿比特龍的順序的療法，或者阿比特龍至恩雜魯胺的順序的療法治療,。該研究結(jié)果提供初步的證據(jù),，表明阿比特龍至恩雜魯胺的順序的 PFS 具有優(yōu)越性。

Mori K等在2017年的研究顯示[7],，在CRPC患者中,，在恩雜魯胺之前使用阿比特龍的順序治療（A-E）與阿比特龍之前使用恩雜魯胺的順序治療（E-A）相比，與更長的總 PSA-PFS（從每種藥物開始使用至 PSA 疾病進(jìn)展的總時(shí)間）相關(guān),。該研究回顧性研究了 69 名 CRPC 患者,，他們使用 E-A（n=46）治療或 A-E（n=23）治療。結(jié)果顯示A-E 組與明顯更長的綜合 PFS 相關(guān)（未達(dá)到 vs 11 個(gè)月,；P=0.043）,，也與明顯更長的總 PSA-PFS 相關(guān)（9 個(gè)月 vs 7 個(gè)月；P=0.049）,。對(duì)于雄激素受體軸靶向（ARAT）藥物的最優(yōu)順序,，沒有明確的指南。 回顧性研究表明,，在第一次使用 ARAT 藥物后疾病進(jìn)展,，第二次使用 ARAT 藥物療效減小,；因此,，識(shí)別出治療持續(xù)時(shí)間最長的藥物是至關(guān)重要的。

同年P(guān)ilon D等的研究顯示[8],，在mCRPC患者中,，在恩雜魯胺（ENZ）前接受醋酸阿比特龍 (AA) 的患者與在 AA 前接受 ENZ 的患者相比，停藥率更低,。 更多最初使用 AA 的患者（AA 組）之后使用 ENZ 或化療,，與之相比，更少最初使用 ENZ 的患者（ENZ 組）之后使用 AA 或化療。該回顧性研究包括 3398 名 2012 年 9 月至 2014 年 12 月之間的前列腺癌患者,。AA 組（加權(quán)人群,，1718）與 ENZ 組（加權(quán)人群，1680）相比,，觀察到 mCRPC 治療中斷率整體降低 25%（P<0.001）,。AA 組與 ENZ 組相比，至 mCRPC 治療中斷的中位時(shí)間明顯更長（18.3 個(gè)月 vs 14.2 個(gè)月,；P<0.001）,。AA 組與 ENZ 組相比，表現(xiàn)出更高的化療使用率（18.1% vs 15.4%,；P = 0.035）,。當(dāng)在彼此之后使用時(shí)，AA 和 ENZ 均表現(xiàn)出療效降低,；因此,，確認(rèn)具有最長治療持續(xù)時(shí)間和最大后續(xù)療法可能性的藥物，對(duì)于在 mCRPC 中優(yōu)化二線和三線治療是至關(guān)重要的,。

目前關(guān)于阿比特龍／恩雜魯胺應(yīng)用順序的研究大多都是回顧性的,，今后需要更多前瞻性的研究進(jìn)一步確認(rèn)。

五,、應(yīng)用阿比特龍／恩雜魯胺治療的花費(fèi)

正如ASCO 2018 Abstract No: e18921文中所言,，持續(xù)接受阿比特龍／恩雜魯胺治療的大量患者經(jīng)過PSA的大幅變化并且在一個(gè)月內(nèi)死亡。在這些情況下治療的臨床益處值得我們進(jìn)一步研究,，尤其是面對(duì)高昂的藥價(jià),，對(duì)于合適病例的選擇尤為重要。目前原研美國強(qiáng)生阿比特龍片官方售價(jià)約5.5—6萬元左右,，后被美國強(qiáng)生收購的西安楊森阿比特龍/澤珂在國內(nèi)售價(jià)雖然降到約3.7萬元左右（去年2017年納入醫(yī)保藥品行列）,，可對(duì)于一些普通家庭的患者就是一筆巨額費(fèi)用，這僅是一盒的價(jià)格就已經(jīng)上萬了,，如果長期服用一年就是44萬多;印度阿比特龍官方售價(jià)約3100元左右,，是大部分患者都能承受的起的。 與阿比特龍相比,，恩雜魯胺的處境更加困難,，恩雜魯胺效果與阿比特龍甚至還要突出，但是目前還未在國內(nèi)上市（2017年已經(jīng)提出上市申請(qǐng)）,，因?yàn)榘⒈忍佚埬退幒蠖麟s魯胺是一種不錯(cuò)的選擇,，但是昂貴的價(jià)格同樣導(dǎo)致患者不堪重負(fù)無力承擔(dān)，國際價(jià)格是2.5-3w左右一盒而印版的恩雜魯胺售價(jià)與之相差6倍,，約在5千左右?，F(xiàn)實(shí)版《我不是藥神》在泌尿外科晚期前列腺癌治療領(lǐng)域頻頻上演,，這絕對(duì)不是意外,。

隨著CRPC機(jī)制研究的深入和新藥研發(fā),，多種藥物成為治療mCRPC的一線藥物，但目前仍然缺乏幫助醫(yī)生決定選擇一線藥物治療的充足臨床證據(jù),。多種臨床,、甚至病理參數(shù)可能成為醫(yī)生決策時(shí)需要綜合考慮的因素[9]。目前也沒有公認(rèn)的指標(biāo)作為mCRPC臨床治療選擇的預(yù)測(cè)因子,，因此在選擇阿比特龍,、恩雜魯胺或多西他賽進(jìn)行治療時(shí)，我們可能需要進(jìn)行綜合考慮,，進(jìn)行個(gè)體化治療,，這正是未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的要求。同樣如何讓廣大患者能夠用得起阿比特龍／恩雜魯胺,，并從中獲益,，不做無謂的“犧牲”，也不再求助于“藥神”,，值得我們每一個(gè)人深入思考,！

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參考文獻(xiàn)

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