1988年John Kane定義難治性精神分裂癥為：'過(guò)去5年內(nèi)經(jīng)至少3種抗精神病藥（至少包含2種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)）足量（相當(dāng)于1 000 mg/d氯丙嗪等效劑量）、足療程（至少6周）治療無(wú)效（簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表總分≥45分,，臨床療效總評(píng)量表-嚴(yán)重程度評(píng)分≥4分,，或簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表4項(xiàng)陽(yáng)性癥狀中至少2項(xiàng)≥4分）'。2001年,，Conley和Kelly^[1]將Kane定義中'患者之前治療無(wú)效的藥物數(shù)量'由3種減少為2種,。有研究顯示，經(jīng)2種抗精神病藥治療后癥狀無(wú)改善的患者,，后續(xù)對(duì)另一種作用于多巴胺D₂受體的抗精神病藥治療有反應(yīng)的概率小于7%^[1],。修改后的定義可以盡早識(shí)別出難治性精神分裂癥患者并及時(shí)開(kāi)始合理治療，逐漸被廣泛接受和認(rèn)可^[2,3],。

我國(guó)難治性精神分裂癥的概念最早見(jiàn)于80年代關(guān)于精神分裂癥的研究文獻(xiàn),，在《中國(guó)精神分裂癥防治指南（第二版）》中采用Conley和Kelly的修改版定義^[4]。然而,，在我國(guó)的臨床實(shí)踐和臨床研究中,，關(guān)于難治性精神分裂癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致。我們對(duì)發(fā)表于2012—2017年的13項(xiàng)相關(guān)研究中的判別標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匯總,，發(fā)現(xiàn)主要存在以下問(wèn)題（圖1）：（1）診斷精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)不同,；（2）定義難治性精神分裂癥既往治療無(wú)效的抗精神病藥數(shù)量不等,；（3）無(wú)治療'無(wú)效'的標(biāo)準(zhǔn)，且疾病嚴(yán)重程度判斷混亂,；（4）缺乏很多關(guān)鍵信息,，如：抗精神病藥的種類（無(wú)法判斷藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理機(jī)制）、藥物劑量（無(wú)法判斷是否足量）,、治療時(shí)間（無(wú)法判斷是否足療程）,、主要癥狀（如陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀,、情感癥狀,，且治療反應(yīng)不佳的癥狀種類）及治療依從性等^{[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]}。提示上述研究中,，研究對(duì)象選取標(biāo)準(zhǔn)不同可能影響對(duì)研究結(jié)果的判斷,、不同研究結(jié)果的比較及研究結(jié)果向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化。

DSM-Ⅳ為第4版美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè),；ICD-10為第10版國(guó)際疾病分類,；CCMD-3為第3版中國(guó)精神障礙分類手冊(cè)；PANSS為陽(yáng)性和陰性癥狀量表

圖1 2012—2017年13項(xiàng)關(guān)于難治性精神分裂癥研究中使用的定義標(biāo)準(zhǔn)

最近,，美國(guó)精神病治療應(yīng)答和抵抗工作組[the Treatment Response and Resistance in Psychosis(TRRIP) Working Group]對(duì)2 808項(xiàng)關(guān)于難治性精神分裂癥的相關(guān)研究中的42項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述,，并在此基礎(chǔ)上提出關(guān)于難治性精神分裂癥可操作性的定義和判定標(biāo)準(zhǔn)（TRRIP標(biāo)準(zhǔn)）^[18]。TRRIP標(biāo)準(zhǔn)推薦從'療效不佳''足夠治療''難治性的發(fā)生時(shí)間'3個(gè)方面考慮是否為難治性精神分裂癥,，'療效不佳'和'足夠治療'的標(biāo)準(zhǔn)又分為'最低標(biāo)準(zhǔn)和最佳標(biāo)準(zhǔn)'2個(gè)等級(jí),。'療效不佳'是通過(guò)患者當(dāng)前的癥狀特征來(lái)判定，最低標(biāo)準(zhǔn)為'經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化量表評(píng)估,、癥狀（包括陽(yáng)性癥狀,、陰性癥狀和認(rèn)知損害）為中等以上嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間≥12周且給患者帶來(lái)中度以上功能損害[采用標(biāo)準(zhǔn)化量表評(píng)估,，如社會(huì)和職業(yè)功能評(píng)定量表(Social and Occupational Functioning Assessment Scale)]',；'足夠治療'的最低標(biāo)準(zhǔn)為：'根據(jù)患者/照料者報(bào)告、專業(yè)人員觀察,、藥片計(jì)數(shù)和藥品分發(fā)記錄判斷,，患者接受至少2種不同抗精神病藥（記錄治療失敗的藥物數(shù)量中位數(shù)）、每日劑量≥600 mg氯丙嗪等效劑量（記錄每種藥物的最小和平均劑量）,、治療劑量持續(xù)≥6周（記錄每種藥物的最短和平均療程）,、且依從性良好（服用處方藥物≥80%，依從性判斷來(lái)源至少有2種,，如藥片計(jì)數(shù),、藥品分發(fā)記錄和患者/照料者報(bào)告，接受血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，需記錄依從性的判定方法）',；'難治性的發(fā)生時(shí)間'則需判定是'早發(fā)性（治療開(kāi)始的1年內(nèi)）,、中期發(fā)作（治療開(kāi)始的1~5年內(nèi)）或晚發(fā)性（治療開(kāi)始的5年后）'。TRRIP標(biāo)準(zhǔn)還提出'超難治性（ultra-treatment resistant）精神分裂癥'的概念,，即滿足上述標(biāo)準(zhǔn)且對(duì)足夠的氯氮平治療無(wú)效^[18],。

TRRIP標(biāo)準(zhǔn)具有可操作性，對(duì)規(guī)范圍繞難治性精神分裂癥開(kāi)展的臨床研究設(shè)計(jì),、使不同研究結(jié)果具有可比性以及將研究結(jié)果向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化具有重要意義,。也希望專業(yè)人員能夠基于我國(guó)目前研究的現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題，統(tǒng)一臨床研究中難治性精神分裂癥的識(shí)別標(biāo)準(zhǔn),，以規(guī)范我國(guó)對(duì)難治性精神分裂癥病理機(jī)制和有效治療策略的研究設(shè)計(jì),，改善對(duì)難治性精神分裂癥患者的綜合管理。

我國(guó)現(xiàn)有臨床研究顯示,，難治性精神分裂癥患者較非難治性精神分裂癥患者具有早年起病、病程長(zhǎng),、住院次數(shù)多,、住院時(shí)間長(zhǎng)以及未治期長(zhǎng)等特點(diǎn)^[5,19,20]。男性,、家族史陽(yáng)性,、有自行停藥史可能是難治性精神分裂癥的危險(xiǎn)因素^[5]。此外,，難治性精神分裂癥患者也可能表現(xiàn)出慢性起病、社會(huì)支持系統(tǒng)差等特點(diǎn)^[5],。

TRRIP的系統(tǒng)綜述顯示,，難治性精神分裂癥可分為2類，一類患者首次治療即對(duì)治療無(wú)反應(yīng)（初治無(wú)效型）,，另一類患者對(duì)初始治療有效,，治療過(guò)程中逐漸發(fā)展為難治性（漸進(jìn)難治型）^[18]。這2種類型的難治性原因和病理機(jī)制以及潛在的有效治療策略均可能不同,。初治無(wú)效型患者的潛在病理機(jī)制可能與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)^[21],。另有研究顯示部分難治性患者的紋狀體多巴胺合成水平顯著低于非難治性精神分裂癥患者，未表現(xiàn)出明顯的多巴胺功能亢進(jìn)的生化特點(diǎn),，更接近于健康受試者^[22,23],，因而阻斷多巴胺受體的抗精神病藥治療無(wú)效^[24]。而漸進(jìn)型難治性患者,，初始對(duì)多巴胺受體阻斷藥物有效,，治療過(guò)程中出現(xiàn)腦內(nèi)D₂受體表達(dá)上調(diào)造成藥物耐受^[25]，以及由于疾病進(jìn)展過(guò)程中大腦神經(jīng)退行性病變而導(dǎo)致藥物治療無(wú)效^[26],。另外,，不合理的多藥治療,、過(guò)頻過(guò)快更換藥物、治療依從性差及反復(fù)住院等,，均可能促發(fā)患者在治療過(guò)程中發(fā)展成難治性^[4,5],。目前尚無(wú)定義或標(biāo)準(zhǔn)來(lái)區(qū)分這2類難治性患者，今后的研究需要找出難治性患者的客觀標(biāo)記,，了解患者難治性的原因和病理機(jī)制,，以期發(fā)展出有針對(duì)性的治療方法。

目前,，還未發(fā)現(xiàn)我國(guó)學(xué)者針對(duì)初治無(wú)效型和漸進(jìn)難治型患者開(kāi)展的相關(guān)研究,。分析我國(guó)學(xué)者對(duì)難治性精神分裂癥患者臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果，可以歸納為2類風(fēng)險(xiǎn)因素,，與初治無(wú)效型和漸進(jìn)難治型分類相似,，一類是起病相關(guān)因素，如早年起病,、慢性起病,、病程長(zhǎng)、男性,、家族史陽(yáng)性,；另一類是治療相關(guān)因素，如更長(zhǎng)的未治時(shí)間,、住院次數(shù)多,、住院時(shí)間久以及自行停藥史；其他危險(xiǎn)因素如社會(huì)支持系統(tǒng)差,、單身或離婚也可能與治療及治療依從性密切相關(guān),，社會(huì)支持系統(tǒng)差的患者藥物依從性更差，具有頻繁停藥和反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)^[27],。以上提示,，通過(guò)分析臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，有助于預(yù)測(cè)和識(shí)別難治性患者,，并為其選擇適宜的干預(yù)策略,。但是研究中未對(duì)上述因素進(jìn)行量化評(píng)估，一些變量在臨床上可能難以具體評(píng)價(jià),，不同研究間的結(jié)果也存在不一致的現(xiàn)象,。

有研究顯示,，難治性精神分裂癥或?yàn)橐唤M相對(duì)獨(dú)立的疾病亞型,，而并非只是更嚴(yán)重的精神分裂癥^[28]。有多項(xiàng)研究比較了難治性與非難治性（對(duì)非氯氮平抗精神病藥治療有效）精神分裂癥患者在神經(jīng)生物學(xué)、腦功能,、遺傳學(xué)等方面的特征,，希望能揭示難治性精神分裂癥的獨(dú)特病理機(jī)制，建立在首次發(fā)病患者中識(shí)別潛在難治性患者的預(yù)測(cè)指標(biāo),。結(jié)果提示：（1）神經(jīng)生化指標(biāo)：難治性精神分裂癥病理機(jī)制中5-HT與谷氨酸系統(tǒng)異常的影響更顯著,。與非難治性患者相比，難治性患者前扣帶回谷氨酸水平較高,；而且高水平的前扣帶回谷氨酸和較低的血漿5-HT水平可預(yù)測(cè)首次發(fā)病精神分裂癥患者對(duì)治療效果更差,。目前唯一對(duì)難治性精神分裂癥有一致性療效證據(jù)的藥物氯氮平，具有5-HT_2A受體拮抗作用和減少谷氨酸釋放的藥理作用,，與難治性精神分裂癥的5-HT與谷氨酸系統(tǒng)異常假說(shuō)一致,。（2）腦影像學(xué)指標(biāo)：難治性精神分裂癥患者表現(xiàn)出灰質(zhì)體積和額顳葉區(qū)灌注減少、白質(zhì)體積和基底核灌注增加等特征,，兩者間可能存在包括紋狀體功能異常等病理生理學(xué)層面的區(qū)別,。（3）遺傳學(xué)指標(biāo)：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因、5-HT_2A基因和TPH1基因多態(tài)性,、較高的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和罕見(jiàn)重復(fù)序列的全基因組遺傳負(fù)荷（genome-wide burden of rare duplications）與難治性精神分裂癥相關(guān),。但研究結(jié)果仍需更多研究驗(yàn)證，研究方法尚需改進(jìn),。

我國(guó)對(duì)難治性精神分裂癥病理機(jī)制的研究主要集中在腦影像學(xué)和分子遺傳學(xué)方面:（1）影像學(xué)指標(biāo)：與健康志愿者相比,，難治性精神分裂癥患者左側(cè)嗅覺(jué)皮質(zhì)、雙側(cè)島葉和右側(cè)前扣帶回灰質(zhì)體積下降^[12],；此結(jié)果與國(guó)際上多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一致：灰質(zhì)體積下降極可能是難治性精神分裂癥獨(dú)有的特征,，區(qū)別于非難治性精神分裂癥，亦非氯氮平藥物作用的結(jié)果^[29],。此外,，腦萎縮在難治性精神分裂癥患者中發(fā)生率較高^[15]，并且難治性精神分裂癥患者透明隔腔增大,，呈獨(dú)特的'瘦長(zhǎng)'狀,，而各形態(tài)學(xué)測(cè)量指標(biāo)與發(fā)病年齡或病程不相關(guān),，提示難治性精神分裂癥患者存在神經(jīng)發(fā)育異常^[30],。腦局部一致性研究顯示，難治性精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下,，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)間一致性增強(qiáng),，提示難治性精神分裂癥患者存在內(nèi)側(cè)前額葉和楔前葉功能異常^[12]。全腦功能連接研究顯示,，與未患病同胞相比,，難治性精神分裂癥患者存在連接模式異常^[29]。以上研究結(jié)果均為與健康受試者對(duì)比，未比較難治性與非難治性患者,，尚不明確所報(bào)告的特征是否為難治性精神分裂癥所獨(dú)有,。（2）遺傳學(xué)指標(biāo)：1項(xiàng)比較難治性與非難治性精神分裂癥患者及健康志愿者的研究顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變與精神分裂癥存在一定相關(guān)性,，該研究報(bào)告亞甲基四氫葉酸還原酶基因A1298C的C等位基因在難治性患者中的發(fā)生頻率顯著高于非難治性患者,，提示其可能為難治性精神分裂癥的危險(xiǎn)因素之一^[13]。此外,，與非難治性精神分裂癥患者相比,，難治性患者中微小軀體異常發(fā)生率較高，且顱面尺寸數(shù)據(jù)異于前者,，或可成為早期識(shí)別難治性患者的指標(biāo)之一^[31],。

由此可見(jiàn)，對(duì)難治性精神分裂癥的病理機(jī)制研究仍處在假說(shuō)階段,，尚未轉(zhuǎn)化為臨床可用的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo),。我國(guó)目前有一些在分子遺傳學(xué)和腦影像學(xué)方面的研究結(jié)果^[32]，但是針對(duì)難治性精神分裂癥的病因病理研究則相對(duì)匱乏,，尚無(wú)創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn),，與國(guó)際上存在較大差距。

國(guó)內(nèi)外目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)難治性精神分裂癥的有效治療策略,。基于幾項(xiàng)關(guān)鍵性研究結(jié)果^[33,34],，氯氮平成為治療難治性精神分裂癥的'金標(biāo)準(zhǔn)'^[35],，并有嚴(yán)格的使用規(guī)范^[36]，以降低其不良反應(yīng)如粒細(xì)胞缺乏,、代謝綜合征,、過(guò)度鎮(zhèn)靜等風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)槁鹊皆陔y治性精神分裂癥治療中的特殊作用,，國(guó)際學(xué)者將氯氮平足量（至少500 mg/d,，或至少間隔1周以上的2次血漿谷濃度≥350 ng/ml）足療程（至少3個(gè)月）治療無(wú)反應(yīng)的難治性精神分裂癥患者特定命名為'氯氮平難治性精神分裂癥（clozapine-resistant schizophrenia）'，主要的治療策略為氯氮平聯(lián)合其他抗精神病藥或物理治療,，但是療效并不樂(lè)觀^[37,38],。

近年來(lái)，我國(guó)的臨床研究也集中在難治性精神分裂癥的藥物治療,。與國(guó)際上情況不同的是,，氯氮平在我國(guó)不僅用于治療難治性精神分裂癥患者，也是首次發(fā)病精神分裂癥患者的一線治療藥物,，在20世紀(jì)90年代使用頻率高達(dá)60%^[39],。隨著第2代抗精神病藥在我國(guó)上市,，以及對(duì)藥物治療過(guò)程中安全性和耐受性問(wèn)題的重視，氯氮平的使用比例逐年下降,，從2001—2003年的約40%降至2008—2012年的26.4%^[40,41],。目前氯氮平除了用于治療難治性精神分裂癥患者，也用于治療非難治性精神分裂癥及其他精神障礙患者,，低劑量氯氮平也用于鎮(zhèn)靜催眠治療及與其他藥物聯(lián)合治療等,。我國(guó)氯氮平的使用一直受到國(guó)際同行的關(guān)注，贊同的聲音認(rèn)為氯氮平是目前所有抗精神病藥中最有效的藥物,，越早使用患者可越早受益,；反對(duì)的聲音認(rèn)為，氯氮平存在潛在的安全性問(wèn)題,，如對(duì)血液系統(tǒng)的影響^[42],、代謝綜合征高風(fēng)險(xiǎn)、以及高劑量時(shí)降低癲癇發(fā)作閾值和過(guò)度鎮(zhèn)靜等,，治療中需要密切監(jiān)測(cè),，增加患者許多不必要的治療成本和安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此,，對(duì)于我國(guó)精神科醫(yī)生,，需要從自己的臨床實(shí)踐中積累數(shù)據(jù),利用我們豐富的臨床資源加強(qiáng)氯氮平治療相關(guān)研究，規(guī)范氯氮平的使用^[40, 43],，提高治療的成本效益,。

有研究評(píng)估了非氯氮平的治療策略，包括其他第2代抗精神病藥單藥或聯(lián)合治療,、氯氮平聯(lián)合其他抗精神病藥,、抗精神病藥聯(lián)合物理治療等^{[7,10,11,14,16,17,44]}。研究結(jié)果提示,，第2代抗精神病藥單藥或聯(lián)合氯氮平治療,，對(duì)難治性精神分裂癥有效^{[10,11,14,17]},。然而大多數(shù)關(guān)于抗精神病藥療效的研究為單中心,、小樣本、中等以下數(shù)據(jù)質(zhì)量的研究,，影響到結(jié)果推廣轉(zhuǎn)化,，國(guó)際上也有類似情況,。國(guó)際多個(gè)循證治療指南并不推薦除氯氮平以外的其他治療手段^[2,3]。因此,，在療效和安全性證據(jù)有限的情況下,，采用多藥治療應(yīng)持較審慎的態(tài)度^[45],，需要密切監(jiān)測(cè)治療藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益比,。

物理治療包括ECT,、mECT和rTMS治療。1項(xiàng)薈萃分析匯總了發(fā)表于1999—2015年的22項(xiàng)抗精神病藥合并ECT治療難治性精神分裂癥的研究,，其中18項(xiàng)研究來(lái)自中國(guó),，結(jié)果顯示藥物合并ECT治療難治性精神分裂癥患者療效顯著。但是大多數(shù)研究方法學(xué)報(bào)告不全面,，特別是針對(duì)ECT相關(guān)的不良反應(yīng),、認(rèn)知損害的證據(jù)質(zhì)量較低^[46]等，影響研究結(jié)果向臨床推廣轉(zhuǎn)化的可靠性,。我國(guó)近年來(lái)也有多項(xiàng)研究觀察mECT聯(lián)合藥物治療難治性精神分裂癥的療效與安全性,，并獲得陽(yáng)性結(jié)果^[44,47]，目前國(guó)際上支持氯氮平合并ECT治療難治性精神分裂癥有效的證據(jù)正在增加,，但ECT的安全性還需進(jìn)一步確認(rèn)^[48],。我國(guó)研究者也在探索rTMS單用或聯(lián)合藥物治療的效果^[49]；rTMS安全性較好,，但還需更多研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證其療效^[50],。

難治性精神分裂癥的識(shí)別和有效治療目前仍然是國(guó)際上的一大難題,。原因之一是難治性的定義和判定標(biāo)準(zhǔn)存在分歧,，導(dǎo)致研究結(jié)果不一致、結(jié)果解釋和向臨床轉(zhuǎn)化困難,、不同研究的可比性差及難以匯總等問(wèn)題,。雖有研究揭示難治性精神分裂癥患者的臨床特點(diǎn)和潛在易患因素，但仍沒(méi)有臨床上廣泛認(rèn)可的指標(biāo)識(shí)別起病初期的難治性患者,。TRRIP工作組近期提出的難治性精神分裂癥定義和判定標(biāo)準(zhǔn)^[18],，可以促進(jìn)國(guó)際社會(huì)對(duì)難治性精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)化研究設(shè)計(jì)及實(shí)施，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展相關(guān)生物標(biāo)記物研究或能推動(dòng)難治性精神分裂癥早期診斷和個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,。

相比于國(guó)際上對(duì)難治性精神分裂癥的研究進(jìn)展,，我國(guó)的認(rèn)識(shí)和防治現(xiàn)況也基本如此，最大的區(qū)別在于我國(guó)氯氮平的使用頻率和人群更廣,，這種處方方式的利弊,，尚需深入研究驗(yàn)證。因此,，我國(guó)精神科醫(yī)生需要解決三大問(wèn)題：首先,，亟需建立一套確切、統(tǒng)一,、可操作性強(qiáng)的難治性精神分裂癥識(shí)別標(biāo)準(zhǔn),，以便精神科醫(yī)生和研究者統(tǒng)一研究設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，使不同研究結(jié)果具有可比性,；其次,，在此基礎(chǔ)上利用我國(guó)的臨床資源和研究技術(shù),，開(kāi)展難治性精神分裂癥的前沿性科學(xué)研究，揭示難治性精神分裂癥的病因,、病理機(jī)制,、有效治療策略及適合我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的綜合防治措施；第三,，結(jié)合我國(guó)的研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),，積累更多關(guān)于氯氮平使用的證據(jù)和使用規(guī)范，改變氯氮平'證據(jù)源于西方,，使用在于中國(guó)'的局面,，規(guī)范氯氮平的使用，降低患者的治療負(fù)擔(dān)和提高其獲益,。

志謝　呂博博士（Costello Medical Singapore職員）在稿件準(zhǔn)備過(guò)程中提供的寫(xiě)作幫助及編輯支持,；北京大學(xué)第六醫(yī)院馬寧副研究員和王勛助理研究員對(duì)稿件的審閱