DA主要有5種受體亞型,，分別為D1R、D2R,、D3R,、D4R,、D5R[1]。其中D1R和D5R分布較廣泛,，主要分布在海馬和皮層，與工作記憶,、靈活性、決策,、有目的行為以及學(xué)習(xí)等均有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：

• D1R能夠同時(shí)調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的水平,，導(dǎo)致D1R介導(dǎo)的DA對(duì)認(rèn)知功能的影響為倒U形。

  
  

• D2R主要分布于中腦邊緣系統(tǒng),，D2R功能紊亂可使精神分裂癥患者表現(xiàn)出選擇注意及工作記憶的損害,。

  
  

• D3R主要分布在紋狀體,，在前額葉幾乎不存在，D3R可能是通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放和調(diào)節(jié)谷氨酸受體起到調(diào)節(jié)認(rèn)知的作用,。目前研究認(rèn)為,，D3R過度增加不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害，適度的激活甚至能改善認(rèn)知功能,。

5-HT的各個(gè)亞受體,，尤其是5-HT1A、5-HT2A,、5-HT2C,、5-HT3和5-HT7，可通過調(diào)節(jié)各個(gè)錐體神經(jīng)元及中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)DA,、乙酰膽堿,、谷氨酸以及GABA的釋放，從而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能[2],。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),，5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT2C受體及5-HT7受體拮抗劑均可改善實(shí)驗(yàn)鼠的學(xué)習(xí)能力,，而5-HT2A拮抗劑則正好相反,。尤其是在海馬以及杏仁核有廣泛分布5-HT7受體，對(duì)于學(xué)習(xí),、記憶等有重要調(diào)節(jié)作用,，目前被認(rèn)為是改善認(rèn)知功能的一個(gè)新靶點(diǎn)。

此外,，前額葉GABA功能的低下也是精神分裂癥患者認(rèn)知損害的重要原因之一,。GABA能中間神經(jīng)遞質(zhì)在前額葉也有廣泛分布,，它們主要參與到前額葉神經(jīng)元的Gamma振蕩活動(dòng)中，對(duì)其干預(yù)也有助于改善認(rèn)知功能,。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種利用磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響大腦皮層神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢患吧窠?jīng)元可塑性的生物刺激技術(shù),，有報(bào)道對(duì)分裂癥患者認(rèn)知功能有改善作用,。盡管Dougall的薈萃分析[3]為陰性報(bào)告，但Guse等的rTMS薈萃分析表明,，采用高頻治療（10 Hz,、15 Hz、20 Hz）刺激精神分裂癥患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)2~3周,，受試者的認(rèn)知功能有所改善,。

雖然有多中心RCT研究報(bào)道156名具有顯著陰性癥狀的精神分裂癥患者接受為期3周的10Hz rTMS刺激治療，未發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能明顯改善,，但也有學(xué)者比較了不同頻率刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)20Hz刺激而非10Hz對(duì)視覺空間記憶總分有明顯改善,，提示刺激頻率選擇對(duì)患者認(rèn)知功能改善的重要意義。

藥物方面，對(duì)于精神分裂癥患者,，迄今尚未發(fā)現(xiàn)作用明確、效應(yīng)值高的認(rèn)知功能改善藥物,。有報(bào)道稱,，奧氮平能提高動(dòng)物腦BDNF水平[4],，理論上有望改善認(rèn)知功能，但也有為期6周的研究認(rèn)為奧氮平或利培酮治療對(duì)血清BDNF水平無顯著影響[5],。

如前文討論，D3和5-HT7對(duì)認(rèn)知功能的改善效應(yīng)受到了越來越多的關(guān)注,，而部分新型非典型抗精神病藥則展現(xiàn)出了一定的潛力。例如有報(bào)道稱,，布南色林可通過相關(guān)受體特別是D3受體的拮抗，帶來認(rèn)知改善效應(yīng),；其D3受體拮抗還能增加皮質(zhì)DA和乙酰膽堿釋放，進(jìn)一步改善大鼠的NOR缺陷,。此外，該藥還可激動(dòng)多巴胺D1-蛋白激酶A-NMDA受體通路,，增強(qiáng)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域DA能神經(jīng)傳遞，改善認(rèn)知缺陷,。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)的執(zhí)行功能缺陷的狨猴使用布南色林,，可以逆轉(zhuǎn)執(zhí)行功能的進(jìn)一步損害；同時(shí),，布南色林對(duì)5-HT1A受體的間接作用可改變神經(jīng)遞質(zhì)和代謝產(chǎn)物的釋放,，改善記憶功能[7],。

另外，也有試驗(yàn)表明魯拉西酮可通過部分激動(dòng)5-HT1A受體和拮抗5-HT7受體，重建NMDA受體介導(dǎo)的突觸反應(yīng),，改善苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)的大鼠NOR缺陷[8]，還可改善MK-801誘導(dǎo)所致的精神分裂癥大鼠的學(xué)習(xí),、記憶缺陷等癥狀[9]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了魯拉西酮的認(rèn)知功能改善作用：301名門診分裂癥和分裂情感性障礙患者隨機(jī)接受魯拉西酮120mg/d和齊拉西酮160mg/d治療,，采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn)和精神分裂癥認(rèn)知功能評(píng)估考察認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是在急性期治療結(jié)束后（第21天）還是隨訪（第9個(gè)月）中,，魯拉西酮組患者的認(rèn)知功能均較基線期顯著改善[10]。

結(jié)語

精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷作為精神分裂癥的核心癥狀,，近年來越來越受到關(guān)注,，但能有效改善認(rèn)知功能的方法仍較缺乏。具有D3和/或5-HT7受體拮抗作用的藥物有望改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能,，是認(rèn)知研究的新靶點(diǎn)及研究方向,。

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