巨細(xì)胞病毒Cytomegalovirus（CMV）概述

巨細(xì)胞病毒是一種雙鏈DNA病毒,，屬β-皰疹病毒組。全球總體感染率為40－100%,。幾乎所有成年人都曾出現(xiàn)過(guò)CMV感染,。

CMV感染患者和無(wú)癥狀的隱性感染者為傳染源。經(jīng)日常生活親密接觸（唾液,、精液,、尿液、乳液和子宮頸分泌物等）或血液傳播,。

一旦感染則終生攜帶病毒,，但CMV為機(jī)會(huì)致病病毒，感染后可有輕微非特異癥狀（發(fā)熱,，乏力）,，之后一般呈潛伏感染狀態(tài)（非致病性）。在機(jī)體免疫功能紊亂時(shí)可出現(xiàn)CMV腦炎,、CMV視網(wǎng)膜炎,、CMV肺炎、CMV腸炎等,。

巨細(xì)胞病毒性腸炎

在非IBD患者中,，巨細(xì)胞病毒結(jié)腸炎的內(nèi)鏡表現(xiàn)各不相同：

一項(xiàng)研究回顧了43例CMV結(jié)腸炎（非IBD）患者的內(nèi)鏡表現(xiàn)。結(jié)果顯示,，2例黏膜組織正常,、12例單純結(jié)腸炎、5例單純潰瘍,、22例潰瘍和結(jié)腸炎癥狀,。

研究納入的所有患者均未經(jīng)過(guò)抗病毒治療，在等待組織病理檢查的結(jié)果過(guò)程中自愈,。

CMV腸炎（非IBD患者）的內(nèi)鏡表現(xiàn)：

IBD患者感染巨細(xì)胞病毒的流行病學(xué)

• 潰瘍性結(jié)腸炎患者（UC）：急性重癥結(jié)腸炎（21-34%）,；激素抵抗者（33-36%）
  

• 克羅恩病患者（CD）：CMV感染率低于UC

IBD患者CMV感染易感因素

• 經(jīng)常使用激素和/或免疫抑制劑治療
  

• 營(yíng)養(yǎng)不良

• 免疫系統(tǒng)損害

• CMV對(duì)炎癥組織的傾向性

激素的應(yīng)用增加CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)研究分析了72例活動(dòng)期IBD患者CMV感染情況：

• 23例激素抵抗型IBD患者中，出現(xiàn)了8例（6 UC+2 CD, 38.4%）CMV感染,。

• 31例激素敏感型IBD患者中,，僅出現(xiàn)1例CMV陽(yáng)性。

• 18例未使用激素治療的IBD患者中,，沒(méi)有出現(xiàn)CMV陽(yáng)性,。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，激素抵抗的IBD患者CMV感染率較高,。因此建議激素抵抗的患者在進(jìn)行免疫治療或手術(shù)治療前,，排除CMV感染。

CMV感染與免疫抑制劑

• 在器官移植患者中：激素及環(huán)孢素的應(yīng)用與CMV感染性疾病有關(guān)系,；尚無(wú)數(shù)據(jù)表明硫唑嘌呤的應(yīng)用與CMV疾病的發(fā)生相關(guān),。

• ECCO指南指出，CMV活化在免疫抑制劑治療中常為自限性,。加用免疫調(diào)節(jié)劑前,，篩查CMV潛伏性感染意義不大。但對(duì)激素難治性或急性重癥結(jié)腸炎時(shí),，需考慮CMV感染,，必要時(shí)予以治療。

IBD合并CMV感染的臨床意義

越來(lái)越多的證據(jù)顯示,，CMV感染可以影響IBD臨床進(jìn)程,。

CMV感染與IBD急性發(fā)作、住院時(shí)間長(zhǎng),、住院更頻繁,、病情復(fù)發(fā)、藥物難治性IBD和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān),。

CMV感染的診斷

1. CMV感染的預(yù)警包括：

1. 高熱

2. 之前穩(wěn)定的病情迅速惡化

3. 強(qiáng)化治療三天以內(nèi)仍無(wú)效果

2. CMV感染的診斷方法：血清學(xué)

a. CMV特異性lgM抗體

• 敏感性100％,、特異性99％。提示近期病毒感染,，對(duì)結(jié)腸疾病并非特異性

• 感染后可持續(xù)2年以上

• 免疫缺陷或使用免疫抑制劑者,，可能檢測(cè)不出其變化

b. CMV特異性IgG抗體

• 正常人群＞70％為陽(yáng)性

• 陽(yáng)性結(jié)果并無(wú)很大意義,，陰性結(jié)果可幫助排除診斷

• lgG滴度升高4倍以上可作為診斷依據(jù)。提示CMV活動(dòng)性感染

c. CMV感染的診斷：組織病理學(xué)

3. 常規(guī)HE染色：

• 敏感性10-87%,，特異性92-100%

• 典型的核內(nèi)包涵體可確診

• CMV包涵體更容易在黏膜血管壁周圍,、肉芽組織及潰瘍的基底部發(fā)現(xiàn)，表淺的組織活檢檢出的結(jié)果可能不準(zhǔn)確,。

4. 免疫組化法

• 目前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”

• 比常規(guī)染色的敏感性更高（78-93%）,，有顯著特異性

• 在臨床實(shí)踐中并非常規(guī)應(yīng)用

5. CMV感染的診斷：內(nèi)鏡

• CMV結(jié)腸炎無(wú)特異性內(nèi)鏡表現(xiàn)

• CMV感染在IBD患者中無(wú)特異性內(nèi)鏡表現(xiàn)

• CMV-DNA（+）及（-）的內(nèi)鏡表現(xiàn)無(wú)明顯區(qū)別

• 通過(guò)內(nèi)鏡觀察難以區(qū)分是單純的活動(dòng)性UC還是合并有CMV活動(dòng)性感染。

  
  

一項(xiàng)研究分析了73 UC 患者（CMV陽(yáng)性15例,，陰性58例）內(nèi)鏡下黏膜及潰瘍改變,，發(fā)現(xiàn)以下病變?cè)贑MV（+）患者中更易出現(xiàn)：

• 廣泛的黏膜缺損（敏感性40%，特異性88%）

• 極易出血性（敏感性53%,，特異性95%）

• 鑿除樣潰瘍（敏感性80%,，特異性74%）

• 縱行潰瘍（敏感性73%，特異性78%）

• 鵝卵石樣改變（敏感性47%,，特異性83%）

• 不規(guī)則潰瘍?cè)贑MV（+）者中敏感性為100%,。

另一項(xiàng)研究納入了20例結(jié)腸黏膜CMV-PCR陽(yáng)性的UC患者。將患者分為潰瘍組（ Blackstone內(nèi)鏡評(píng)分＞7分,，有邊界清楚的大潰瘍）及非潰瘍組（評(píng)分≤6分,，無(wú)邊界清楚的大潰瘍），并觀察影響療效的因素,。

結(jié)果發(fā)現(xiàn),，組織CMV-PCR陽(yáng)性的活動(dòng)性UC患者，內(nèi)鏡下如無(wú)大潰瘍,，則提示非活動(dòng)性的CMV感染,，無(wú)需抗病毒治療。

IBD合并CMV感染的治療

1. ECCO指南建議

抗CMV治療及免疫調(diào)節(jié)劑的減量應(yīng)用適合于UC合并CMV結(jié)腸炎的治療,，但對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑使用之前是否預(yù)防治療仍不確定,。

2014 ECCO關(guān)于IBD患者免疫抑制劑治療后機(jī)會(huì)性感染的共識(shí)提到，CMV

免疫調(diào)節(jié)劑治療前篩查CMV并不是必要的,。

對(duì)于激素抵抗性結(jié)腸炎,，在進(jìn)一步免疫抑制劑應(yīng)用前應(yīng)排除CMV，如有CMV感染應(yīng)先抗病毒治療直至癥狀好轉(zhuǎn)

如出現(xiàn)系統(tǒng)性CMV感染,，應(yīng)停用免疫調(diào)節(jié)劑,。

2. 2017 ECCO共識(shí)提到：

UC患者可能發(fā)生CMV再激活，尤其是重癥,、免疫功能受損者,。雖然CMV激活不會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，但CMV感染與難治性或重度發(fā)作疾病有關(guān),，因此在接受免疫治療的患者更應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查,。

臨床檢測(cè)結(jié)腸炎患者CMV相關(guān)感染的最佳方法仍未確立,，相較于血液中CMV的PCR檢測(cè)，大多數(shù)專家同意使用組織學(xué)或免疫組化的方法檢測(cè)CMV更為必需,。

但偶爾少見的細(xì)胞核內(nèi)包涵體并不一定有臨床意義,，多個(gè)核內(nèi)包涵體才有助于診斷。

3. 抗腫瘤壞死因子單抗治炎癥性腸病的專家共識(shí)意見（2017年）提到：

抗TNF藥物治療前應(yīng)排除CMV感染,。

IBD患者CMV感染臨床診療要點(diǎn)

1. CMV檢測(cè)方法的不一致性對(duì)結(jié)果真實(shí)性存在影響

2. CMV IgG陽(yáng)性只說(shuō)明既往感染，見于70％的正常人,，但滴度超過(guò)正常的4倍說(shuō)明活動(dòng)性感染,。lgM陽(yáng)性說(shuō)明近期感染。

3. 血液 CMV DNA陽(yáng)性只說(shuō)明病毒活化（CMV感染）,，并不能據(jù)此診斷CMV腸炎,。診斷CMV腸炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”是組織學(xué)陽(yáng)性（發(fā)現(xiàn)包涵體或組織學(xué)CMV DNA陽(yáng)性），但偶爾少見的細(xì)胞核內(nèi)包涵體并不一定有臨床意義,。

4. 激素增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn),，AZA和生物制劑并不增加CMV感染風(fēng)險(xiǎn),。

5. CMV感染并不導(dǎo)致UC復(fù)發(fā)，但與病變加重和激素抵抗有關(guān),。對(duì)激素抵抗者在進(jìn)一步加強(qiáng)免疫治療前或手術(shù)前應(yīng)排除CMV感染，如發(fā)現(xiàn)CMV感染,，應(yīng)先抗病毒治療,，是否停用或減量激素與免疫抑制劑應(yīng)個(gè)體化考慮。

6. CMV感染是生物制劑的禁忌癥之一,；

7. IBD合并CMV感染是否需要抗病毒治療,，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化選擇。臨床過(guò)程考慮與CMV感染無(wú)關(guān)時(shí)無(wú)需抗病毒治療,；

8. 激素抵抗者要抗病毒治療,；出現(xiàn)“特征性”CMV的腸道潰瘍要抗病毒治療；出現(xiàn)激素抵抗而腸道潰瘍具有CMV感染特征時(shí),，即使缺乏CMV感染證據(jù)也可經(jīng)驗(yàn)性地抗病毒治療,。

9. 當(dāng)UC治療效果欠佳時(shí)，既要想到CMV感染可能,，更要反思疾病本身的治療是否到位,。避免過(guò)度解讀CMV感染的影響（特別是僅僅有血清學(xué)證據(jù)時(shí)）