1.問：物料及產(chǎn)品的出入庫記錄可以在電腦上用電子表格進(jìn)行嗎(定期打印紙質(zhì)文本歸檔保存)?

答：如果是計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)這樣做是可以的,，否則不行,。

點(diǎn)評：電子表格要經(jīng)過驗(yàn)證證實(shí)其真實(shí)性和受控性以及權(quán)限控制。對于刪除功能應(yīng)嚴(yán)格控制并需在程序中明確批準(zhǔn),，任何更改均需要有明確的可追溯記錄,。

2.問：如何體現(xiàn)計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性?在質(zhì)量記錄中直接使用Word和Excel可以嗎?電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎?

答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料,，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過核對,。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù),，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄;應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后,，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。

企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性外,，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關(guān)要求,。

如果在電腦中直接使用Word和Excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應(yīng)的電子文件管理操作規(guī)程,，未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進(jìn)入計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng),，確保記錄真實(shí)、及時,，并能夠真實(shí)記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史,，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。

記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用Word或Excel格式,。因?yàn)檫@些格式容易被修改且不易察覺,。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為PDF等不易修改的格式;而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理,，確保使用的版本為現(xiàn)行版本,。如果采用Excel的公式進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)根據(jù)設(shè)置程序的復(fù)雜性和風(fēng)險程度進(jìn)行相應(yīng)的評價和確認(rèn),，并對確認(rèn)后的程序進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù),，以避免出現(xiàn)難以察覺的風(fēng)險，電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性,，如：不可隨意修改,、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等,，并應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程,。

3.問：對于電子文件，例如模板要進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?。這里對于數(shù)據(jù)表是否有什么特定的要求?

答：數(shù)據(jù)表的模板幫助避免之前計(jì)算保留數(shù)據(jù)導(dǎo)致的錯誤計(jì)算,。針對數(shù)據(jù)表,，要檢查其準(zhǔn)確性和可靠性(附錄11頁7.1),。數(shù)據(jù)表存貯方式要能保證適當(dāng)?shù)陌姹究刂?第4章頁4.1)。

使用數(shù)據(jù)表格時,，要進(jìn)行哪些準(zhǔn)確度檢查(附錄11頁5)?H+V 2011年1月

應(yīng)通過適當(dāng)實(shí)施的和基于風(fēng)險的控制來保證數(shù)據(jù)完整性,。計(jì)算和文檔應(yīng)受到保護(hù)，公式不能被無意改寫,。能防止無意輸入不適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)類型,，或?qū)е洛e誤信息(例如，在數(shù)字域中輸入文字或在整數(shù)域中輸入小數(shù)),。鼓勵進(jìn)行所謂“邊界測試”,。

4.問：電子數(shù)據(jù)和文件的存貯時長要求是什么?

答：電子數(shù)據(jù)和文件的存貯要求與紙質(zhì)文件沒有區(qū)別。要保證應(yīng)用于電子記錄的電子簽名在整個文件的存貯期內(nèi)均有效,。

5.問：如果系統(tǒng)不能產(chǎn)生打印指示是否上次原始輸入后有數(shù)據(jù)被更改,，那可以什么樣的替代控制是可以接受的?

答：如果供應(yīng)商不支持該功能，也可以接受在規(guī)程里描述必須生成相關(guān)審計(jì)追蹤報告的打印事實(shí),，并手工鏈接到支持批放行的記錄,。

6.問：Part11條款和“斷定規(guī)則要求”(在21CFR 211 中)怎么管理計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)生成的電子記錄以及藥品生產(chǎn)檢測有關(guān)的打印的色譜圖?

答：一些行業(yè)誤解“行業(yè)指南—11 部分，電子記錄;電子簽名—范疇與應(yīng)用”( 11 部分指南; 164 到 171 行)的內(nèi)容,，意思是所有電子記錄用紙打印出來才滿足 21CFR Part 211 的斷定規(guī)則的要求,。

“ Part11在有限的范圍解釋下，關(guān)于在斷定規(guī)則規(guī)定的,，或者遞交給 FDA 的需要維護(hù)的記錄,，當(dāng)使用電子記錄替代紙版記錄時，可應(yīng)用 11 部分管理,。另一方面,，當(dāng)使用計(jì)算機(jī)生成的電子版的紙版打印件時，并且紙版記錄符合所有斷定規(guī)則的要求,，人員也依照紙質(zhì)版執(zhí)行其受管控的活動,，則在§§ 11.2(a) 和 11.2(b)要求下， FDA 不會認(rèn)為人員‘使用電子記錄替代紙版記錄’。該情況下,，使用計(jì)算機(jī)生成紙版記錄不會觸發(fā) 11 部分,。” ThePart Part11指南也聲明(150-152 行)：

“……人員必須遵守適用的斷定規(guī)則,，需要維護(hù)或者遞交的記錄必須保持安全并能可靠的符合斷定規(guī)則,。”

針對高效液相和氣相系統(tǒng)【以及其他計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)涉及用戶輸入輸出,，審計(jì)跟蹤(也譯作稽查報告)等】,，例如 21CFR 211.68 和 21 CFR211.180(d) 斷定規(guī)則要求的那樣，電子記錄應(yīng)依據(jù)這些條款保留并維護(hù),。 21CFR 211.180(d)要求保留的記錄諸如“原始記錄或者真實(shí)拷貝,，照片，微縮打印的紙版色譜圖拷貝,，不是生成圖譜的整個原始電子數(shù)據(jù)的“真正的拷貝”,，這是21 CFR 211.180(d)的要求。打印的色譜圖也不認(rèn)為是生成圖譜的原始電子數(shù)據(jù)“正確的和完整的”拷貝,，這也是 21 CFR 211.68 要求的,。色譜圖一般不包括：進(jìn)樣順序，儀器方法,，積分法,，或者審計(jì)跟蹤(譯者注：也有叫稽查報告的)，這些都是用來生成色譜圖或與其有效性相關(guān)的信息,。因此,，用于藥品生產(chǎn)和檢測的打印版色譜圖，不滿足 21 CFR Part 211 斷定規(guī)則的要求,。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生成的電子記錄必須在這些要求下進(jìn)行維護(hù),。

我們承認(rèn)有可適合用于實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果審核的打印版色譜圖的案例。類似的,，也接受在檢查時,，或者出于審核目的而提供打印的色譜圖。然而,，電子記錄必須維護(hù)并且隨時可用于 QC/QA人員或者FDA 檢查員審核,。

7.問：如何限制對CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪問?

答：你必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保對計(jì)算機(jī)化MPCR或其它記錄的更改，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄,，僅能由授權(quán)人員執(zhí)行(§211.68(b)),。FDA建議，如果可能,，通過技術(shù)手段限制更改規(guī)格,、工藝參數(shù),、或制造或檢驗(yàn)方法的能力(例如，通過限制更改設(shè)置或數(shù)據(jù)的權(quán)限),。FDA建議系統(tǒng)管理員的角色,，包括任何改變文件和設(shè)置的權(quán)利，分配給獨(dú)立于負(fù)責(zé)記錄內(nèi)容的人員,。為幫助控制訪問,，F(xiàn)DA建議維護(hù)一個授權(quán)人員名單以及他們對每個在使用的CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪問權(quán)限。

如果這些獨(dú)立的安全角色分配不適合少數(shù)員工的小規(guī)模操作或設(shè)施,，例如PET或醫(yī)用氣體設(shè)施,，F(xiàn)DA建議采用交替控制策略。7 例如,，在極少數(shù)情況下,，相同的人員具有系統(tǒng)管理員角色，并對記錄內(nèi)容負(fù)責(zé),，F(xiàn)DA建議由第二人審查配置和內(nèi)容,。如果第二人審查無法實(shí)現(xiàn),，F(xiàn)DA建議由該人復(fù)核配置和他/她自己的工作,。

對于這類交替控制策略的討論，參見《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)》行業(yè)指南,。

8.問：為什么FDA關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)共用登錄賬戶的使用?

答：企業(yè)必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保僅授權(quán)人員可以更改計(jì)算機(jī)化的MPCR或其它記錄,，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄，你必須執(zhí)行文檔控制以確保這些行動歸屬于特定個人(見§§211.68(b),，211.188(b)(11),，211.194(a)(7)和(8),以及212.50(c)(10))。當(dāng)?shù)卿洃{證是共用的,，無法通過登錄識別唯一的個體,，該系統(tǒng)因而不符合211和212部分的CGMP要求。FDA要求系統(tǒng)控制,，包括文檔控制,，被設(shè)計(jì)為遵循CGMP以保證產(chǎn)品質(zhì)量(例如，§§ 211.100和212.50),。

9.問：應(yīng)如何控制空白文件?

答：必須有文件控制以確保產(chǎn)品質(zhì)量(見§§ 211.100,，211.160(a)，211.186,，212.20(d)和212.60(g)),。FDA建議，如果使用的話,，空白表格(包括但不限于,，工作表、實(shí)驗(yàn)室筆記本和MPCR)由質(zhì)量部門或由其它文件控制方法控制。例如,，可酌情發(fā)放編好號的一套空白表格,，并應(yīng)在所有已發(fā)放的表格完成后核對。不完整或錯誤的表格應(yīng)作為永久記錄的一部分留存,，并附有替換書面說明(例如,，見§§ 211.192，211.194,，212.50(a)和212.70(f)(1)(vi)),。

同樣地，裝訂的分頁筆記本,，通過文件控制部門蓋章正式使用,，以能夠檢測出非官方筆記本和筆記本頁面的任何缺失。

10.問：審計(jì)追蹤應(yīng)多長時間審查一次?

答：FDA建議,，采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)變更的審計(jì)追蹤應(yīng)在每次記錄和最終批準(zhǔn)記錄前審查,。需要定期審查的審計(jì)追蹤應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的更改歷史、樣品運(yùn)行序列的更改,、樣品標(biāo)識的更改,，以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的更改。

FDA建議根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜度和其預(yù)期用途例行審計(jì)追蹤審查,。

關(guān)于審計(jì)追蹤的進(jìn)一步信息請見前述1.c.審計(jì)追蹤定義,。

11.問：應(yīng)由誰來審查審計(jì)追蹤?

答：審計(jì)追蹤被認(rèn)為是相關(guān)記錄的一部分。根據(jù)CGMP負(fù)責(zé)記錄審查的人員,，應(yīng)審查采集與記錄相關(guān)的對關(guān)鍵數(shù)據(jù)更改的審計(jì)追蹤,，如他們審查其它記錄一樣(例如，§§211.22(a),，211.101(c),，211.194(a)(8)和212.20(d))。例如,，所有生產(chǎn)和控制記錄,，包括審計(jì)追蹤，必須由質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)(§ 211.192),。這與FDA對企業(yè)在審核數(shù)據(jù)時在紙上劃痕標(biāo)注的預(yù)期是一樣的,。

12.問：電子副本可否用作紙質(zhì)或電子記錄的準(zhǔn)確復(fù)制品?

答：可以。電子副本可以被作紙質(zhì)或電子記錄的真實(shí)有效副本,，提供保存內(nèi)容和原始數(shù)據(jù)意義的副本,，包括相關(guān)的元數(shù)據(jù)和靜態(tài)或動態(tài)性質(zhì)的原始記錄。

動態(tài)電子記錄的真實(shí)有效副本可以以原始記錄或與原始記錄兼容的格式復(fù)制和保存,，提供被保存的原始記錄的內(nèi)容和意義,，以及現(xiàn)成可用的閱讀器和復(fù)印設(shè)備(例如,，軟件和硬件，包括多媒體閱讀器)(§§211.180(d)和212.110),。

13.問：對于單機(jī)計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)儀器,，例如FT-IR(傅立葉變換紅外光譜)儀，保存紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄而不是原始電子記錄是否可接受?

答：如果是原始記錄的完整副本,，紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄可滿足保存要求(見§§211.68(b),，211.188，211.194和212.60),。例如,，pH計(jì)和天平在數(shù)據(jù)采集作為原始記錄期間可能產(chǎn)生紙質(zhì)打印件或靜態(tài)圖片。在這種情況下,，在采集期間的紙質(zhì)打印件或靜態(tài)圖片,，或真實(shí)有效副本應(yīng)被保存(§211.180)。

然而,，某些類型的實(shí)驗(yàn)室儀器的電子記錄是動態(tài)記錄,，打印件或靜態(tài)記錄無法保留動態(tài)格式，而動態(tài)格式是完整原始記錄的一部分,。例如,，F(xiàn)T-IR(傅立葉變換紅外光譜)產(chǎn)生的光譜文件可以被重新處理，但靜態(tài)記錄或打印件是固定的,，不能滿足CGMP對保存原始記錄或真實(shí)有效副本的要求(§ 211.180(d)),。此外，如果未顯示全部光譜范圍,，污染物可能被排除在外。

控制策略必須確保原始實(shí)驗(yàn)室記錄,，包括紙質(zhì)和電子記錄,，都受到第二人審核(§211.194(a)(8))以確保所有檢驗(yàn)結(jié)果被恰當(dāng)?shù)貓蟾妗?/span>

對于PET藥品，參見《PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)》行業(yè)指南對設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室控制的討論,包括對記錄的監(jiān)管要求,。

14.問：為什么FDA在警告信中援引“系統(tǒng)適用性”或試檢,、預(yù)檢、或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品?

答：FDA禁止以實(shí)現(xiàn)特定結(jié)果或克服不可接受結(jié)果為目的的取樣和檢驗(yàn)(例如,，檢驗(yàn)不同的樣品直到獲得所需的通過結(jié)果),。這種做法，也被稱為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)(testing into compliance),，是不符合CGMP的(見《制藥生產(chǎn)超標(biāo)(OOS)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南》),。在某些情況下，使用實(shí)際樣品執(zhí)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試已經(jīng)被用來作為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)的一種方式,。我們會認(rèn)為在試檢,、預(yù)檢或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品作為一種偽裝的符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)手段是違規(guī)做法,。

根據(jù)美國藥典(USP)，系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)制備液或其它標(biāo)準(zhǔn)溶液的重復(fù)進(jìn)針,，以確定是否滿足精密度的要求(見USP 通則<621>色譜),。系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，包括進(jìn)針制備液的鑒別和選擇依據(jù),，應(yīng)根據(jù)企業(yè)建立的書面程序和批準(zhǔn)的申請或適用的藥典專論實(shí)施,。(§§ 211.160和212.60)

如果在系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中使用實(shí)際樣品，則應(yīng)是經(jīng)過適當(dāng)鑒定的工作標(biāo)準(zhǔn)品,，且應(yīng)建立書面程序并遵守該程序,，樣品應(yīng)當(dāng)來自與待檢樣品不同的批次(§ 211.160，211.165和212.60),。除有書面和科學(xué)論證排除的數(shù)據(jù)外,，所有數(shù)據(jù)均應(yīng)包括在保存的記錄中，并接受審核,。

更多信息參見ICH行業(yè)指南Q2(R1)分析程序驗(yàn)證：文本和方法,。

15.問：僅保留從重新處理的實(shí)驗(yàn)室色譜中得到的最終結(jié)果是否可接受?

答：不可接受。分析方法應(yīng)該是具有分析能力的和穩(wěn)定的,。對于大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室分析,，不應(yīng)該經(jīng)常性的需要重新處理數(shù)據(jù)。如果色譜被重新處理,，必須建立并遵循書面程序,，應(yīng)保存每次的結(jié)果供審核(見§§211.160(a)，211.160(b),，211.165(c),，211.194(a)(4)和212.60(a))。FDA要求在實(shí)驗(yàn)室記錄完整數(shù)據(jù),，包括來自實(shí)驗(yàn)室儀器的原始數(shù)據(jù),、圖形、圖表和光譜(§§ 211.194(a) and212.60(g)(3)),。