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非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一類因良好的抗炎,、解熱,、鎮(zhèn)痛作用而在全世界范圍內(nèi)被廣泛使用的處方或非處方藥。目前該藥被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性疾病,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、各種急慢性疼痛、手術(shù)后鎮(zhèn)痛,、急慢性發(fā)熱的治療,。近年來研究者又發(fā)現(xiàn)其在腫瘤的化學(xué)預(yù)防中也起到一定的作用。長(zhǎng)期,、大量使用NSAIDs可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),、肝腎功能損害、血液學(xué)異常,、皮膚異常反應(yīng)等不良反應(yīng),，亦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切。我們就NSAIDs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治方面的作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)作簡(jiǎn)單綜述,。 一,、 NSAIDs概述在生物體內(nèi)，以磷脂形式存在于細(xì)胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid,，AA）,，在細(xì)胞受到刺激時(shí)，于一系列酶的作用下進(jìn)行代謝,，生成類花生酸類物質(zhì),，從而參與機(jī)體炎癥,、發(fā)熱,、疼痛、血栓等多種生理,、病理過程,。其主要通過環(huán)氧化酶途徑代謝成為前列腺素、前列環(huán)素和血酸素A2,，通過脂加氧酶途徑代謝成為白三烯和脂氧素,。NSAIDs的作用機(jī)制基本相同,，主要是通過與環(huán)氧化酶結(jié)合，掩蓋酶的活性中心,，從而阻斷AA轉(zhuǎn)化為類前列腺素物質(zhì)的代謝過程,，因而發(fā)揮抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用,。而環(huán)氧化酶/5-脂加氧酶雙重抑制劑通過阻斷炎癥介質(zhì)前列腺素和脂氧素的合成,，達(dá)到抗炎的作用。另外NSAIDs也有減少自由基的產(chǎn)生,，抑制黏附分子表達(dá),，減少促炎因子，改變淋巴細(xì)胞活性,，改變細(xì)胞膜功能的作用,。NSAIDs尚有抑制癌癥基因活化、誘導(dǎo)凋亡基因表達(dá)的獨(dú)立于抑制環(huán)氧化酶抗炎作用的抗腫瘤作用,。
環(huán)氧化酶有兩種同工酶-環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2,。環(huán)氧化酶1在很多正常的細(xì)胞和組織中表達(dá)，生成的前列腺素類物質(zhì)在胃腸道和腎臟的保護(hù),、巨噬細(xì)胞的分化和血小板聚集等生理過程中發(fā)揮重要作用,。環(huán)氧化酶2則通過細(xì)胞因子和其他炎癥性介質(zhì)的刺激，主要在炎性和免疫細(xì)胞中表達(dá),，其在損傷部位活化,，促進(jìn)炎癥、發(fā)熱,、疼痛及腫瘤的發(fā)生,。環(huán)氧化酶的兩種亞型在外周組織中的作用已被了解，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用也在逐漸得到關(guān)注,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種細(xì)胞在特殊情況下都能表達(dá)環(huán)氧化酶的兩種亞型,。環(huán)氧化酶1能在海馬、皮質(zhì)和皮質(zhì)下核團(tuán)的神經(jīng)元,、錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞表達(dá),。環(huán)氧化酶2在皮質(zhì)的表達(dá)比在皮質(zhì)下表達(dá)更常見。除了神經(jīng)元,，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）也能觀察到兩種環(huán)氧化酶亞型的表達(dá),。
NSAIDs通常被作為一類藥物來描述。然而,，這些成員之間又存在一些顯著的不同,。按其對(duì)環(huán)氧化酶、脂加氧酶代謝途徑作用強(qiáng)度的不同為環(huán)氧化酶抑制劑,、環(huán)氧化酶/脂加氧酶雙重抑制劑,。環(huán)氧化酶2特異性抑制劑,、5-脂加氧酶/環(huán)氧化酶2雙重抑制劑、一氧化氮釋放型NSAIDs等制劑是近期研發(fā)的新型NSAIDs,，與傳統(tǒng)的NSAIDs相比,，具有活性程度高、選擇性強(qiáng),、不良反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn),。另外，阿司匹林作為一種經(jīng)典的和應(yīng)用最廣泛的NSAIDs,，以一種不可逆的方式抑制環(huán)氧化酶,，因此，經(jīng)常同其他競(jìng)爭(zhēng)性的,、可逆的抑制劑相區(qū)分,。 二、NSAIDs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（一）NSAIDs與腦卒中 低劑量阿司匹林在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用已得到廣泛認(rèn)可,，其在缺血性卒中一級(jí)預(yù)防中的作用尚存在爭(zhēng)議,。最近Rist等進(jìn)行的女性健康研究共納入39876名年齡≥45歲的健康女性，隨機(jī)給予阿司匹林100mg（隔日1次）或安慰劑治療,，隨訪10年,。其結(jié)果顯示，與安慰劑組相比,，阿司匹林組受試者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降24%,、短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)下降22%，表明健康女性可以從長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林中獲益的,，證實(shí)了阿司匹林的一級(jí)預(yù)防作用,。Xie等系統(tǒng)回顧分析了14項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的臨床研床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以減少人群缺血性卒中和全因死亡率,。有研究顯示,，同為NSAIDs的布洛芬能干擾低劑量阿司匹林的抗血小板作用。
不同于阿司匹林在缺血性卒中及血管性事件中的作用,，其他非阿司匹林NSAIDs因抑制了內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素的合成,，導(dǎo)致了血栓前的狀態(tài)。另外,，其通過升高的血壓,，繼發(fā)腎臟的影響導(dǎo)致鈉和水的潴留，從而增加了脈管性疾病的風(fēng)險(xiǎn),。研究顯示,，非選擇性環(huán)氧化酵抑制劑雙氯芬酸顯著地增加了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在大量,、長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí),。2008年發(fā)表的一項(xiàng)包括33606例年齡在50-84歲患者的的回顧性隊(duì)列研究，受試者分別接受塞來考昔,、羅非昔布,、伐地考昔、布洛芬,、萘普生,、雙氯芬酸和吲哚美辛治療，結(jié)果表明應(yīng)用羅非昔布和伐地考昔兩種選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑可增加卒中風(fēng)險(xiǎn),。一項(xiàng)針對(duì)觀察性隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究的薈萃分析顯示,，雙氯芬酸和羅非昔布是最易增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的藥物。
阿司匹林的不良反應(yīng)通常發(fā)生在大劑量時(shí),，低劑量阿司匹林與較小的不良反應(yīng)相關(guān),。盡管低劑量阿司匹林有好的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（包括腦出血）也是輕微增加的,，這可能和其他抗血栓藥的應(yīng)用有關(guān),。阿司匹林在減少人群缺血性卒中和全因死亡率的同時(shí)增加了腦出血。最近一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究的有關(guān)出血性卒中的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析結(jié)果顯示,，NSAIDs的使用和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加可能有關(guān)（RR=1.09,，95％CI，0.98-1.22）,，進(jìn)一步分析顯示,，雙氯芬酸和美洛昔康明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.27，95％CI,，1.02-1.59和RR=1.27,，95％CI，1.08-1.50）,，羅非昔布的出血風(fēng)險(xiǎn)也增加（RR=1.35,，95％CI，0.88-2.06）,，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
亦有針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)腦血管病患者的研究。最近公布的一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的研究,，調(diào)查了高風(fēng)險(xiǎn)腦血管病患者NSAIDs短期（定義為30d）應(yīng)用與腦卒中的關(guān)系,，共包括了1653例高血壓患者，結(jié)果顯示,，卒中前30d內(nèi)使用NSAIDs使缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.57倍,，但沒有增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)；亞組分析顯示，非選擇性NSAIDs顯著增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),。而應(yīng)用抗凝血藥的高血壓女性患者出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加,。傳統(tǒng)NSAIDs可增強(qiáng)華法林及其他抗凝藥的抗凝血作用，導(dǎo)致出血性事件的發(fā)生,，包括腦出血,。
（二）NSAIDs與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,，AD） 神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病機(jī)制中的作用一直備受關(guān)注,。大量的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)，AD的發(fā)生,、發(fā)展存在炎性過程,，但其是AD發(fā)生、發(fā)展的有益或有害因素目前還不清楚,。有關(guān)NSAIDs與AD關(guān)系的研究文獻(xiàn),，結(jié)果并不一致。
迄今,，有NSAIDs的使用與癡呆的發(fā)生及認(rèn)知功能的下降沒有關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)論,。但多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，NSAIDs能夠顯著降低AD的風(fēng)險(xiǎn)性或推遲AD的發(fā)病,。與大多數(shù)的流行病學(xué)研究結(jié)果不同,，NSAIDs抗AD的臨床研究結(jié)果未顯示其對(duì)AD有保護(hù)作用。Jaturapatporn等對(duì)阿司匹林,、甾體抗炎藥,、傳統(tǒng)NSAIDs、選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑等4類藥物治療AD的文獻(xiàn)進(jìn)行了再評(píng)價(jià),，最后得出的結(jié)論是阿司匹林,、甾體抗炎藥、傳統(tǒng)NSAIDs,、選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑等均沒有延緩AD患者認(rèn)知功能的衰退,，也沒有改善AD的其他行為特征，如抑郁,、生活質(zhì)量等,。
流行病學(xué)與臨床研究結(jié)果不一致的原因，考慮首先可能是因?yàn)榇蟛糠峙R床試驗(yàn)是針對(duì)老年癡呆病患者的治療結(jié)果,，這些患者神經(jīng)退行性改變已經(jīng)很嚴(yán)重,，NSAIDs不足以減輕炎性反應(yīng)，甚至可能因?yàn)殚L(zhǎng)期抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性而加重病情,。只有在癥狀出現(xiàn)之前長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs,，才可延緩或防止AD的發(fā)生,。其次，治療藥物的選擇也會(huì)影響對(duì)治療AD效果的判定,，因?yàn)槟壳斑€不知道哪類NSAIDs對(duì)于預(yù)防或治療AD更加有效,。另外，治療周期的選擇,、藥物不良反應(yīng)的影響,、認(rèn)知功能的界定均可能否定NSAIDs對(duì)AD的治療作用,。與其他類型癡呆的鑒別亦為可能的影響因素,，有研究顯示口服水楊酸類藥物可以增加血管性癡呆的危險(xiǎn)性。
發(fā)表于2009年的一項(xiàng)研究分析了2736名平均年齡75歲的健康老年人的數(shù)據(jù),，進(jìn)行了12年的跟蹤隨訪,，得出NSAIDs不會(huì)降低癡呆癥的患病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。事實(shí)上過多使用此類藥品可能增加認(rèn)知功能衰退的風(fēng)險(xiǎn),。與此結(jié)果相一致,，最近公布的一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的縱向研究，收集了20年期間的數(shù)據(jù),，分析了阿司匹林,、非阿司匹林類NSAIDs與認(rèn)知損害事件之間的關(guān)系，結(jié)果顯示NSAIDs沒有保護(hù)性作用,。相反,，使用阿司匹林者有更高的認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)。
（三）NSAIDs與頭痛 藥物過度使用性頭痛（medication overuse headache,，MOH）是一種繼發(fā)性的慢性頭痛類型,。MOH確切發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為其發(fā)生可能和遺傳及行為因素,、皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制,、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)功能改變、神經(jīng)遞質(zhì)的異常等有關(guān),。Katsarava和Obermann通過對(duì)MOH流行病學(xué)資料進(jìn)行系統(tǒng)回顧,，發(fā)現(xiàn)MOH在一般人群中的患病率為1％-2％。MOH的原發(fā)頭痛形式65％為偏頭痛,，而有效的急性期處理是防治頭痛慢性化的關(guān)鍵措施,。在每月小于10d的偏頭痛患者中應(yīng)用NSAIDs（主要為阿司匹林和布洛芬）是有保護(hù)性作用的。NSAIDs被推薦為治療偏頭痛急性發(fā)作的一線用藥,，亦是兒童及青少年頭痛的一線治療藥物,。在MOH患者撤藥過程中，短期應(yīng)用吲哚美辛和酮咯酸亦被推薦用于緩解戒斷癥狀,。
但在每月頭痛天數(shù)大于10d的偏頭痛患者中,，NSAIDs可以增加患慢性頭痛的風(fēng)險(xiǎn),。目前NSAIDs是最常見的引起MOH的藥物，通常認(rèn)為MOH和大量使用NSAIDs有關(guān),。每個(gè)月使用NSAIDs超過15d,，連續(xù)使用超過3個(gè)月的慢性偏頭痛即被定義為MOH。
（四）NSAIDs與腦腫瘤 目前大量的研究顯示NSAIDs對(duì)全身多部位腫瘤如結(jié)直腸癌,、卵巢癌,、乳腺癌、前列腺癌等有潛在的化學(xué)預(yù)防作用,。
環(huán)氧化酶2被發(fā)現(xiàn)在腦膜瘤和膠質(zhì)瘤中過度表達(dá),。選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑在體內(nèi)及體外試驗(yàn)中都顯示對(duì)這兩種亞型的腫瘤有抑制作用，尤其是昔布類,，其可能通過環(huán)氧化酶依賴途徑和非環(huán)氧化酶依賴途徑（包括誘導(dǎo)凋亡,、抑制細(xì)胞增殖、PG誘導(dǎo)的免疫抑制,、影響血管發(fā)生）發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用,。但有關(guān)NSAIDs與腦膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)及臨床研究結(jié)果多不一致。而其與腦膜瘤的相關(guān)性的研究資料較為匱乏,。Bannon等發(fā)現(xiàn)非阿司匹林類NSAIDs的使用可增加腦膜瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),。
最近的一項(xiàng)針對(duì)NSAIDs的使用和腦腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析納入了10項(xiàng)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，包括10555例腫瘤患者,；結(jié)果顯示,，和未使用NSAIDs者比較，NSAIDs的應(yīng)用未顯示和腦腫瘤發(fā)生存在明確關(guān)系,，以后尚需就藥物劑量,、使用頻率、使用時(shí)間進(jìn)行更深入研究,。
（五）NSAIDs與神經(jīng)精神障礙 有研究顯示,，炎性狀態(tài)和抑郁風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，因其抗炎機(jī)制,，NSAIDs可能成為一種輔助的抗抑郁治療選擇,。乙酰水楊酸單藥治療和終生的抑郁癥患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，最近一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究顯示小劑量乙酞水楊酸對(duì)5-輕色胺再攝取抑制劑而言,，是一種安全,、有效的輔助抗抑郁藥。在輔助抗抑郁方面,，塞來昔布是研究較多的另一種NSAID,，多數(shù)研究顯示其安全、有效,，且認(rèn)為相比于其他NSAIDs,，其抗抑郁作用最為明顯,。另外，F(xiàn)ond等對(duì)抗炎藥在主要精神障礙的輔助治療作用的回顧佳分析中得出結(jié)論,，多種NSAIDS 亦對(duì)精神分裂癥和雙向情感障礙有補(bǔ)助治療作用,。
而同時(shí)，神經(jīng)精神不良反應(yīng)亦為NSAIDs常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),。既往有研究顯示,，NSAIDs的神經(jīng)精精神反應(yīng)居不良反應(yīng)類型的第3位，且不僅發(fā)生在老年人身上,，在各個(gè)其他年齡段患者中均有發(fā)生,。來自不同病例報(bào)道的結(jié)果顯示，NSAIDs能引起眩暈,、抑郁,、震恨,、嗜睡,、意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作等,，在所有接受NSAIDs治療的患者中,，這些神經(jīng)、精神不良反應(yīng)發(fā)生率為1%-4%,，而以吲哚美辛的此類不良反應(yīng)最為常見,，且吲哚美辛的多數(shù)不良反應(yīng)是劑量依賴性的，推薦低劑量短期應(yīng)用,。2016年Randles等公布了一項(xiàng)安慰劑雙盲對(duì)照研究的試驗(yàn)結(jié)果,，顯示對(duì)乙酰氨基酚能抑制人們對(duì)錯(cuò)誤的意識(shí)，而這可能影響人們?nèi)粘Ｉ钪械恼J(rèn)知控制能力,。
（六） NSAIDs與無(wú)菌性腦脊髓膜炎 無(wú)菌性腦脊髓膜炎是一種類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的少見狀況,，目前研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs、抗生素,、免疫抑制劑及抗癲癇藥與其有關(guān),，自從1978年報(bào)道的1例由布洛芬引起的無(wú)菌性腦脊髓膜炎，此后由NSAIDs包括布洛芬,、雙氯氯芬酸,、酮洛芬、舒林酸,、萘普生,、托美丁、塞來考昔,、吡羅昔康,、羅非昔布引起的無(wú)菌性腦脊髓膜炎被陸續(xù)報(bào)道,。藥物引起的無(wú)菌性腦脊髓膜炎臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱、頭痛,、頸部抵抗及精神狀態(tài)的改變,。腦脊液表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞數(shù)增高，蛋白水平的增高以及正?；虻偷钠咸烟撬?/strong>,。藥物相關(guān)性腦脊髓膜炎預(yù)后良好，終止相關(guān)藥物的應(yīng)用后患者癥狀迅速緩解,。既往病史,、服藥史、疾病發(fā)展過程,、是否合并有其他器官系統(tǒng)疾病的活動(dòng)及腦脊液檢查結(jié)果有助于與其他潛在疾病引起的腦脊髓膜炎及傳染性腦脊髓膜炎相鑒別,。
并非所有的NSAIDs都能導(dǎo)致無(wú)菌性腦脊髓膜炎，而且一些不影響前列腺素合成的藥物如抗生素,、抗癲癇藥等亦可引起,，因此認(rèn)為，無(wú)菌性腦脊髓膜炎的發(fā)生和抑制環(huán)氧化酶的前列腺素介導(dǎo)的機(jī)制無(wú)關(guān),。鑒于藥物應(yīng)用和臨床癥狀出現(xiàn)之間短暫的時(shí)間關(guān)系,，以及患者常合并的其他過敏反應(yīng)的表現(xiàn)，推測(cè)可能的機(jī)制為IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)和可溶性抗原-抗體IgG或IgM復(fù)合物引起的III型過敏反應(yīng)及抗原特異性的T 細(xì)胞反應(yīng),。NSAIDs引起無(wú)菌性腦脊髓膜炎時(shí),，可能存在性別差異，其在女性中更常見,。 三,、總結(jié)與展望盡管目前研究結(jié)果多不一致，但有很多研究顯示NSAIDs對(duì)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變是有益的,。同時(shí),，其潛在不良反應(yīng)或與其他藥物的相互作用又可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損害。NSAIDs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的關(guān)系復(fù)雜,，今后尚需進(jìn)行大量研究,，來區(qū)分不同藥物的不同作用特點(diǎn)，以充分發(fā)揮NSAIDs的中樞保護(hù)作用,，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生,。隨著NSAIDs新劑型的研發(fā)以及臨床和流行病學(xué)證據(jù)據(jù)的支持，NSAIDs將在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病防治方面發(fā)揮更大作用,。
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