大家知道,，小小線粒體最重要的功能是利用葡萄糖和脂肪酸，通過電子傳遞氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）。這一過程有賴于線粒體內膜上的五個酶復合體（見下圖）,。這五個酶復合體是由很多亞基組成的（當然酶復合體要組裝在一起發(fā)揮功能也需要其它一些輔助亞基和組裝因子）,，這些亞基中只有13個是由線粒體DNA編碼的，而剩下大部分亞基和組裝因子則是由核DNA編碼,，如果編碼這些亞基的基因發(fā)生突變,，則會影響整個酶復合體的活性，最終影響ATP的產生,，同樣也會發(fā)生線粒體病,。今天給大家介紹呼吸鏈酶復合體Ⅰ的第一個亞基ND1突變導致的線粒體病—Leign綜合征。

        患者男性,，28歲,，因“發(fā)作性四肢抽動6年”住院。

        現病史：患者于6年前勞累后出現右手指抽動,，主要為右手拇指,、食指及中指抽動，呈發(fā)作性,，每日約發(fā)作5次,，每次持續(xù)約10秒鐘，睡眠中無發(fā)作,，無意識喪失，無雙眼上視,，無發(fā)熱,、頭痛，無精神行為異常,，患者未在意未治療,。1個月后患者騎車時再次出現右手指抽動，隨后出現牙關緊閉,、雙眼上翻伴意識喪失,，持續(xù)約5分鐘意識轉清，曾到北京某醫(yī)院就診,，行頭MRI示雙側基底節(jié)病變,，性質待定?；颊咭蛭丛購桶l(fā),，未行進一步檢查及治療。1年半前患者再次出現右手指抽動,，每日約10余次,，每次發(fā)作持續(xù)約10秒鐘。1年前發(fā)作頻率減少，約每3日發(fā)作1次,，同時出現發(fā)作性左上肢抽動,，每次持續(xù)約數秒鐘，每天發(fā)作數十次到100次不等,，有時發(fā)作時伴有左上肢屈曲強直,，頸部及腰部屈曲，每天發(fā)作約5次到10次不等,。8個月前患者勞累后出現肢體抽搐伴意識喪失（具體不詳）,，后來我院就診，診斷考慮遺傳代謝病可能性大,，給予奧卡西平口服,。4個月前患者開始間斷出現右下肢抽動，并逐漸出現左下肢不自主抽動,。

        既往史：患者自幼雙手不自主抖動,，勞累后誘發(fā)，休息數分鐘緩解,。3年前出現舌在口腔不自主運動,，間斷腰部及雙腿有不自主抖動。有“高血壓病”病史2個月,，口服氨氯地平及美托洛爾,。否認食物及藥物過敏史。家族中無類似發(fā)病,。

        查體：血壓160/100mmHg,，神清，言語不利,，構音障礙,，智能檢查基本正常，顱神經正常,，四肢肌力5級,，肌張力略低，雙側腱反射對稱引出,，雙側巴氏征陰性,。雙側深淺感覺正常，共濟失調（-）,，閉目難立征陰性,。頸軟，腦膜刺激征陰性,。

        輔助檢查：

        三大常規(guī),、凝血像,、傳染病篩查、血沉,、C反應蛋白,、血脂、血糖,、肝腎功能,、糖化血紅蛋白、抗“O”,、類風濕因子均正常,；血清銅藍蛋白：正常。

        胸片示心,、肺,、膈未見明顯異常，兩上胸膜肥厚,；脊柱正側位片示下段胸椎向右側偏曲,。

        腹部超聲、泌尿系超聲,、甲狀腺超聲,、腎上腺超聲：未見明顯異常；肌電圖及體感誘發(fā)電位：未見異常,；

        腦電圖：邊緣狀態(tài)腦電圖,；

        眼科會診：角膜未見K-F環(huán)；

        1年前頭MRI+MRA：見下圖,。

        本次住院復查MRI+增強：見下圖 

        代謝篩查（血）：氨基酸,、酰基肉堿未見特異性異常改變,，未發(fā)現特異性氨基酸、有機酸和脂肪酸代謝異常,；代謝篩查（尿）：未發(fā)現有異常代謝產物,；

        基因檢測結果：見下。

        患者的臨床表現主要集中于三個方面：癇性發(fā)作,、錐體外系表現,、構音障礙。核磁提示雙側基底節(jié),、大腦皮層及丘腦病變,。在這個凡病都要查個基因的時代，患者的血樣也確實查到了3個基因位點存在雜合突變,，但由于表型與基因型不相符,，故排除（可參看OMIN）。所以，千萬不要看到報告中有個突變位點就欣喜若狂,，以為診斷搞定了,，其實完全不是這么回事，只有基因型與臨床表型,、遺傳方式符合,，家系驗證對應得上才是真位點！

        究竟為何??？有類似影像學表現的疾病主要包括感染性（EB病毒感染），中毒性（如CO中毒,、霉變甘蔗中毒,、有機磷農藥中毒等）、營養(yǎng)代謝性（維生素B1缺乏,、肝豆狀核變性）等,，但均無明確證據。是Hallervorden-Spatz綜合征嗎,？但核磁上雙基底節(jié)對稱病變分明是軟化灶,，不是典型的“虎眼”征，再說PANK2基因亦未發(fā)現異常,。但從病史,、發(fā)病過程和對稱的基底節(jié)改變考慮患者仍為遺傳代謝性疾病，難道是Leign綜合征,？為什么核基因檢測未見異常,？

        先科普一下：Leigh綜合征（LS）又稱亞急性壞死性腦脊髓病，是嬰兒和兒童時期最常見的一種線粒體病,，為多系統(tǒng)神經變性病,，其特征是腦干、基底節(jié),、丘腦和脊髓的雙側對稱性壞死性病變,。常表現為生長發(fā)育遲滯、肌張力減退,、癲癇,、肌張力障礙、強直痙攣,、運動障礙,、共濟失調等，也可發(fā)生心肌病,。該病為線粒體能量代謝缺陷所致,，理論上與5個呼吸鏈酶復合體有關的mtDNA和nDNA突變均有可能導致Leign綜合征,，目前已發(fā)現至少75個能導致Leign病的相關基因（見下表），包括丙酮酸脫氫酶缺陷,、呼吸鏈酶復合體Ⅰ～Ⅴ和輔酶Q10的缺乏均可導致LS,，其中最常見的為mtDNA中編碼ATP合酶6亞基的8993T>G 和T>C突變。

        為了明確患者是否為線粒體病,，決定行肌肉活檢和線粒體基因檢測,。可惜的是,，肌肉活檢未見典型的RRF,、RBF及COX陰性纖維，但線粒體基因檢測發(fā)現M：3697位點異常（見下）,，該位點位于酶復合體Ⅰ的ND1基因,，堿基突變G>A導致保守的甘氨酸→絲氨酸。

        其實,，線粒體在產生能量的過程中也形成大量的氧自由基,。mtDNA在大量氧自由基的攻擊下會發(fā)生很多突變，但并不是發(fā)生了突變一定會致病,，這跟突變位點是否保守及突變的負荷有關,。那么M:3697位點突變是否能導致Leign綜合征呢？復習文獻,，結果2014年的＜Journal of Human Genetics＞和2016年的＜Mitochondrion＞均有報道且已行功能驗證,，影像學表現也符合Leign的特征（見下圖）。而且,，該位點3697G>A不但導致Leign,，同樣也可導致MELAS和Leber遺傳性視神經病呢！

        最后,，感謝我的同事小飛提供病例,！