作者：板栗來(lái)源：醫(yī)麥客

提及所謂的“抗癌神藥”P(pán)D-1/PD-L1抗體,，最令學(xué)術(shù)界興奮的以及最吸引患者朋友的是：治療響應(yīng)的患者,，療效大多可以長(zhǎng)期維持5年，甚至10年,！

我們可以看出,，PD-1/PD-L1抗體并不能完全取代傳統(tǒng)治療藥物。雖然實(shí)現(xiàn)了針對(duì)肺癌患者,，長(zhǎng)達(dá)5年生存期的“治愈”效果,，但有效率只有16%,。對(duì)于其他晚期腫瘤病人,，有效率也只有10%-20%。而且在獲得緩解的病人中,，還有15%-35%的患者經(jīng)歷了耐藥復(fù)發(fā)。

也就說(shuō),，無(wú)論P(yáng)D-1/PD-L1抗體多牛掰,，同樣無(wú)法逃出耐藥的怪圈！基于此，研究人員一直在嘗試各種聯(lián)合療法,，以期能夠增強(qiáng)免疫治療的療效,，治療更多類(lèi)型的癌癥患者。作為該領(lǐng)域里的一個(gè)老生常談的話題,，醫(yī)麥客也多次報(bào)道過(guò)相關(guān)研究進(jìn)展,。

CMP-001聯(lián)合PD-1抗體

而在剛剛落幕的AACR年會(huì)上，一個(gè)全新的抗癌新藥CMP-001(TLR9激動(dòng)劑)以黑馬的形象成功的被全世界“盯上了”,。I期臨床數(shù)據(jù)顯示,，CMP-001聯(lián)合PD-1抗體治療PD-1無(wú)效或者耐藥的患者，有效率高達(dá)22%,，其中部分患者腫瘤完全消失,。

CMP-001實(shí)力逆轉(zhuǎn)冷熱腫瘤(圖片來(lái)源 checkmatepharma)

其中CMP-001是Checkmate Pharmaceuticals公司在研的明星候選藥物，是包裝在病毒樣顆粒內(nèi)的CpG-A寡核苷酸,，旨在通過(guò)Toll樣受體9(TLR9)激活先天免疫系統(tǒng),，并隨后誘導(dǎo)天然和適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤控制,。通過(guò)和TLR9結(jié)合,，激活不成熟的pDC細(xì)胞，讓其產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,，促使免疫系統(tǒng)更好的識(shí)別腫瘤，將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”,。

另外,，需要注意的是，CMP-001的給藥方式是瘤內(nèi)注射,。

TLR9激動(dòng)劑CMP-001(CpG-A)激活pDC,，聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1抗體)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答(圖片來(lái)源 checkmatepharma)

在一項(xiàng)招募了85名PD-1治療失敗(包括最初無(wú)效以及開(kāi)始有效后來(lái)耐藥的病人)的晚期惡性黑色素瘤患者的Ib期臨床試驗(yàn)中,，同時(shí)使用CMP-001和PD-1抗體Keytruda治療。其中,，50%的患者都接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)治療,，包括PD-1抗體,，均屬于重度難治的腫瘤患者。

試驗(yàn)主要負(fù)責(zé)人Mohammed Milhem(圖片來(lái)源 onclive)

試驗(yàn)結(jié)果顯示：在69名可評(píng)估的患者中,，15名患者腫瘤表現(xiàn)出顯著縮小，其中2名患者腫瘤完全消失,。值得一提的是，在部分患者中,，不但接受注射的腫瘤縮小,，未接受注射的部位以及淋巴結(jié)、肝臟和脾臟的轉(zhuǎn)移瘤也明顯縮小,。

安全性方面，3-4級(jí)不良反應(yīng)主要包括低血壓(n = 7),、貧血(n = 2),、寒戰(zhàn)(n = 2)、高血壓(n = 2)以及發(fā)熱(n = 2),。目前該藥物,，還在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中。

CMP-001聯(lián)合PD-L1抗體

近期,，Checkmate Pharmaceuticals(Checkmate)宣布,，公司已經(jīng)開(kāi)展了CMP-001聯(lián)合atezolizumab(TECENTRIQ?，PD-L1抗體)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的1b期臨床試驗(yàn),，其中這些患者先前接受過(guò)PD-1/PD-L1抗體治療后,，經(jīng)歷了疾病進(jìn)展。

PD-L1抗體TECENTRIQ(圖片來(lái)源 tecentriq)

對(duì)此,，Checkmate Pharmaceuticals創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Art Krieg表示：“我們很高興能夠?qū)MP-001的臨床開(kāi)發(fā)推向第二種腫瘤類(lèi)型， CMP-001的作用機(jī)制應(yīng)該適用于大多數(shù)或所有腫瘤類(lèi)型,，因此我們預(yù)計(jì)CMP-001可以逆轉(zhuǎn)NSCLC中的PD-1耐藥性,，就像上述提及到的CMP-001聯(lián)合PD-1抗體Keytruda成功治療耐藥性晚期黑色素瘤。

Art Krieg(圖片來(lái)源 checkmatepharma)

CMP-001 的這項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為多中心,、開(kāi)放標(biāo)簽的兩部分研究，和atezolizumab共同給藥,，聯(lián)合或不聯(lián)合低劑量放療,。研究的第一部分將評(píng)估CMP-001(5mg dose)皮下注射(SC)持續(xù)兩周，然后瘤內(nèi)注射(IT)持續(xù)三周,，接著每三周SC或IT注射,。

NCT03438318(圖片來(lái)源 clinicaltrials.gov)

在試驗(yàn)的第二部分中，CMP-001,、atezolizumab聯(lián)合低劑量放療。對(duì)此,，Krieg博士解釋說(shuō)：“在我們正在進(jìn)行的黑素瘤試驗(yàn)中,，我們了解到腫瘤含有更多漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)的患者似乎更容易對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合CMP-001用藥響應(yīng)。而低劑量放療能夠?qū)DC募集到腫瘤中,，因此我們預(yù)計(jì)這種三聯(lián)療法可提高治療有效率,。”

臨床研究監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括安全性,、耐受性以及臨床反應(yīng)數(shù)據(jù),。與此同時(shí)，相關(guān)的研究也會(huì)進(jìn)行,，以評(píng)估該聯(lián)合療法治療血液腫瘤的免疫效力,。

在此，我們期待有更多的臨床數(shù)據(jù),。