貞觀十七年（643年）四月,，太子李承乾以謀反之罪被廢,，在左武侯大將軍、趙國公長孫無忌的支持下,，十五歲的晉王李治被唐太宗李世民立為太子,。貞觀二十三年（649年），唐太宗病逝于翠微宮,，遺命長孫無忌與褚遂良輔政,，太子李治悲痛欲絕，抱著舅舅長孫無忌（無忌是長孫皇后同母兄）的脖子痛哭,。六月,，太子李治繼位，是為唐高宗,。長孫無忌進(jìn)拜太尉,、同中書門下三品，主持朝政,。當(dāng)時,，長孫無忌以元舅的身份輔政，每有進(jìn)言,，唐高宗都優(yōu)先采納,。然而這對君臣的蜜月期并沒有維持多久，作為擁戴有功的托孤重臣,、同時又是皇帝舅舅的長孫無忌最后正是死在了自己的外甥手里。

長孫無忌是唐初政治舞臺上的一個風(fēng)云人物,，從李淵起兵開創(chuàng)大唐，到李世民喋血宮門奪得嫡位，再到李治順利接班,，每一個關(guān)口都承載著長孫無忌的智慧,、謀略和心血。長孫無忌對大唐可謂忠心耿耿,，始終不渝,，同樣，李唐前三任皇帝也對他代代禮遇,，寵眷甚隆,。唐太宗李世民曾對群臣說道：“我得有天下，無忌之力也,！”封無忌左武侯大將軍,、趙國公，位列凌煙閣二十四功臣之首,。晉王李治即位后,，以元舅無忌擁戴有功，加封太尉,、同中書門下三品,，并主持朝政。作為唐太宗的第九子,，李治除了嫡子這一優(yōu)勢外,，即沒能力又沒才干，朝中更是沒有多少支持他的大臣,，他能當(dāng)上皇帝,，全靠舅舅長孫無忌從中周旋。因此,，李治即位之初,，這對甥舅君臣的關(guān)系非常融洽。

然而長孫無忌很快卷入了一場宮廷爭斗之中,，也正是因為在這場爭斗中的態(tài)度，最終造成了他的悲慘結(jié)局,。永徽五年（654年）,，唐高宗李治欲廢黜王皇后，立武昭儀（武則天）為皇后,。為了獲得元老重臣長孫無忌的支持,，李治與武氏親臨無忌家中飲宴，并且賜了金寶兩車,、繒錦十車,，又任命無忌的三個庶子為朝散大夫,，并以皇后無子來暗示無忌支持廢后，但無忌顧左右而言他,，高宗敗興而回,。此后武氏母親楊氏及禮部尚書許敬宗等也多次前往無忌府中勸說，但均被拒絕,，無忌始終堅持：“皇后并無失德,，無罪而廢恐動搖國本！”

永徽六年,，已生嫌隙的李治不顧長孫無忌及褚遂良的強(qiáng)烈反對，宣布廢王皇后而改立武氏,。緊接著,，長孫無忌、褚遂良先后被貶官,，六十歲的褚遂良被貶往極邊之地愛州（今越南清化）,，并于數(shù)年后死去。對于曾經(jīng)支持自己登上皇位的舅舅長孫無忌,，李治和武氏先將其流徙黔州（今貴州省境內(nèi)）,，接著下詔削去他的官職和封邑并抄沒家產(chǎn)，長孫無忌的兒子都被罷官除名,，流放嶺南,。即便如此，武氏和李治還是沒有放過他,，不久,，李治下令復(fù)審長孫無忌謀反案，并遣使逼迫長孫無忌自縊而死（時年六十五歲）,，這位有擁戴大功的元舅最終落得家破人亡的下場,。上元元年（674年），唐高宗追復(fù)長孫無忌官爵,，命其孫長孫元翼承襲趙國公爵位,，并將他陪葬昭陵。