流感病毒屬于正黏病毒科,，是一種單股負(fù)鏈RNA病毒,。病毒結(jié)構(gòu)自外而內(nèi)可分為包膜、基質(zhì)蛋白及核心3個(gè)部分,?；|(zhì)蛋白構(gòu)成了病毒的外殼骨架，骨架中有基質(zhì)蛋白(M1)和膜蛋白(M2),。M2蛋白具有離子(主要是鈉離子)通道和調(diào)節(jié)膜內(nèi)pH值的作用,，但數(shù)量很少。根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同,，將流感病毒分為甲型(A),、乙型(B)、丙型(C),。甲型流感流行性最廣,，致病性強(qiáng)，丙型較少見(jiàn),。甲型流感病毒的包膜上嵌有血凝素(hemagglutinin,，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)2種糖蛋白,，根據(jù)2種糖蛋白的不同進(jìn)一步分為H1N1,、H3N2、H5N1,、H7N9等亞型,，這2種蛋白在流感病毒入侵宿主細(xì)胞及傳播過(guò)程中起重要作用。

目前臨床使用的抗流感病毒藥物主要包括NAI和M2離子通道阻滯劑,。

1.NAI

流感病毒感染上皮細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生新的病毒,，然后在NA的水解下脫離宿主細(xì)胞,，繼續(xù)感染其他健康人體細(xì)胞,。NAI通過(guò)抑制病毒包膜上的NA,，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落,，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞間擴(kuò)散。目前國(guó)內(nèi)上市的NAI有3種：奧司他韋(Oseltamivir),、扎那米韋(Zanamivir)和帕拉米韋(Peramivir),。拉尼米韋(Laninamivir)于2010年在日本上市，在我國(guó)尚未獲批用于流感的治療,。NAI用于治療甲型和乙型流感,，對(duì)甲型H5N1和甲型H7N9禽流感病毒也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要藥物,。

①奧司他韋

1999年,，奧司他韋在美國(guó)首次用于治療成人和青少年流感，此后在2000年開(kāi)始用于1歲以上兒童的流感治療,，2005年起開(kāi)始用于預(yù)防治療,。目前美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲及1歲以上兒童的治療和預(yù)防，年齡>14 d的新生兒僅用于治療,。奧司他韋僅有口服劑型,，目前有顆粒劑(規(guī)格有15 mg和25 mg)和膠囊(75 mg)2種劑型，在只有膠囊劑型時(shí)兒童服用可將膠囊掰開(kāi),，藥粒按所需劑量倒入口感好的液體中(如巧克力糖漿,、玉米糖漿等)服用。奧司他韋口服給藥后在胃腸道迅速吸收,，經(jīng)肝臟和/或腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸,，3～4 h達(dá)峰濃度，成人清除半衰期約為7.7 h,。奧司他韋具有較高的口服生物利用度,，至少75%經(jīng)首過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，<>

奧司他韋是目前應(yīng)用最廣泛的成人和兒童抗流感病毒藥物,。最佳給藥時(shí)間是出現(xiàn)流感癥狀的48 h內(nèi)使用,，推薦療程為5 d，癥狀嚴(yán)重者,，最長(zhǎng)療程可達(dá)10 d,。在一項(xiàng)兒童大型隨機(jī)試驗(yàn)中，使用奧司他韋治療流感與服用安慰劑相比,，病程大約縮短1 d,，顯著降低中耳炎的發(fā)生率和抗生素的使用。2014年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),，服用奧司他韋較安慰劑組可將既往健康兒童的流感癥狀平均持續(xù)時(shí)間縮短約29 h,，成人縮短約17 h,。發(fā)病后盡早應(yīng)用奧司他韋可能效果更好。有研究顯示,，在流感癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)給1～3歲兒童服用奧司他韋,，可將癥狀持續(xù)平均時(shí)間縮短3.5 d；在癥狀出現(xiàn)5 d內(nèi)開(kāi)始使用可將癥狀持續(xù)平均時(shí)間縮短1 d,。但奧司他韋不能縮短患流感的支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)患兒的癥狀持續(xù)時(shí)間,。

奧司他韋在兒童中應(yīng)用安全性較好。文獻(xiàn)報(bào)道兒童的不良反應(yīng)主要為惡心,、嘔吐等胃腸道反應(yīng)和皮疹,，對(duì)于12個(gè)月以下的嬰兒不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良事件和病死率。

包括奧司他韋在內(nèi)的NAI有少見(jiàn)的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良事件,，包括譫妄,、幻覺(jué)、意識(shí)不清,、行為異常,、抽搐和腦炎等，通常是突然發(fā)生,，并且很快好轉(zhuǎn),。NAI還罕見(jiàn)引起嚴(yán)重的皮膚不良事件(包括中毒性表皮松解綜合征、Stevens Johnson綜合征,、多型紅斑等)和死亡,。這些不良事件不除外由流感病毒本身引發(fā)。

奧司他韋可用于嬰幼兒,，<1歲患兒推薦口服治療劑量為3><38周,、38～40周和>40周的嬰兒奧司他韋的治療口服劑量分別為1.0 mg/kg，2次/d,、1.5 mg/kg,，2次/d和3.0 mg/kg，2次/d,。

②扎那米韋

扎那米韋是最先研制出的NAI，1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,。扎那米韋對(duì)流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進(jìn)行,，具有高度特異性，可用于5歲以上兒童的預(yù)防和7歲以上兒童的治療,。其口服生物利用度低(1%～5%),，故僅用于吸入給藥。扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥后平均10%～20%被吸收,，1～2 h達(dá)最大血漿濃度,，其生物利用度平均為2%,，約90%以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為3 h,。

扎那米韋短期內(nèi)能有效改善流感癥狀,，在癥狀初起2 d內(nèi)用藥療效較好。有薈萃分析顯示,，與對(duì)照劑比較,，扎那米韋不能縮短流感兒童的平均癥狀持續(xù)時(shí)間,，但在成人可縮短約1.5 d,。劑型為干粉吸入，不良反應(yīng)較少,，主要為鼻部癥狀,，偶可引起支氣管痙攣和過(guò)敏反應(yīng)。某些小年齡兒以及呼吸道疾病的患者難以將藥物輸送至感染部位,，且偶爾會(huì)引起干粉吸入相關(guān)咳嗽,。其靜脈制劑處于臨床研究中，今后有望用于重癥流感患兒的治療,。扎那米韋不適用于5歲以下的小兒,，對(duì)有哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病的患兒不推薦使用。

③帕拉米韋

帕拉米韋是在分析唾液酸,、扎那米韋,、奧司他韋與NA的互相作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物。其4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域,，強(qiáng)烈抑制NA的活性,，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，結(jié)合度好,，是一種新型高效的NAI,，對(duì)甲型流感和乙型流感均有效。中國(guó)于2011年完成所有臨床研究,，在2013年4月批準(zhǔn)帕拉米韋注射液上市,，是第1個(gè)批準(zhǔn)上市的靜脈應(yīng)用的NAI，在國(guó)內(nèi)可用于各年齡段人群,。2009年甲型H1N1流行期間美國(guó)曾臨時(shí)批準(zhǔn)該藥用于兒童和成人治療,，患者對(duì)該藥耐受較好。2014年12月美國(guó)正式批準(zhǔn)帕拉米韋適用于18歲及以上,，且流感癥狀發(fā)生<2>

兒童建議劑量為10 mg/kg,，單次最大劑量為600 mg，推薦單次給藥,，癥狀嚴(yán)重者,，可根據(jù)病情,，1次/d，1～5 d連續(xù)給藥,。該藥的特點(diǎn)是起效快,、作用時(shí)間長(zhǎng)，有研究顯示,，帕拉米韋單劑治療的療效與磷酸奧司他韋5 d治療療效相當(dāng),。由于是靜脈給藥，帕拉米韋適合用于重癥流感患者及無(wú)法口服的幼兒治療,。多項(xiàng)臨床研究顯示,，帕拉米韋與磷酸奧司他韋抗流感病毒療效相近。一項(xiàng)日本的臨床研究顯示,，117例兒童(125 d～15歲)接受帕拉米韋治療甲型H1N1感染中發(fā)生的不良事件和藥品不良反應(yīng)均解決或很快好轉(zhuǎn),。

2.M2離子通道阻滯劑

M2離子通道阻滯劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，可通過(guò)阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制,。因乙型流感病毒缺乏M2膜蛋白,，故這類(lèi)藥物僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流感無(wú)效,。該類(lèi)藥物的臨床不良反應(yīng)較多,，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如頭暈,、焦慮,、抑郁、頭痛等,，甚至發(fā)生幻覺(jué)和驚厥,；胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐,。此外,，流感病毒M2離子通道蛋白第31位氨基酸突變引起該藥高耐藥性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和耐藥問(wèn)題限制了該類(lèi)藥物在兒科臨床的應(yīng)用,。

3.中藥

2009年H1N1和2013年H7N9流行時(shí)期,，我國(guó)推薦并批準(zhǔn)了一些中草藥的應(yīng)用。其中金銀花,、連翹,、金蓮花等都是用于預(yù)防和治療流感方劑中的常見(jiàn)藥物。中醫(yī)藥從整體入手,，其辨證論治觀點(diǎn)在流感防治中的作用是肯定的,。中西醫(yī)結(jié)合治療流感仍需不斷探索，并逐步國(guó)際化,。

盡管疫苗接種是預(yù)防流感病毒感染最好的方法,，但在流感暴發(fā)時(shí)，不能采用疫苗預(yù)防的人群和一些重點(diǎn)兒童人群可采用藥物預(yù)防,。推薦人群：

(1)不能接種流感疫苗的高危兒童,，或存在免疫異常、對(duì)疫苗無(wú)反應(yīng)的兒童,；

(2)疫苗接種2周內(nèi)的高危兒童,；

(3)與未免疫的高危兒童或年齡<>

(4)為控制流感暴發(fā)在未進(jìn)行免疫接種的兒童人群中使用或在兒童聚集處(如幼兒園)使用；

(5)家庭成員暴露后的預(yù)防,，與有流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)且密切接觸流感患者后的預(yù)防,；

(6)社區(qū)或家庭暴發(fā)流感，流感的流行株和疫苗不符,。

奧司他韋和扎那米韋均可用于預(yù)防治療,，對(duì)符合預(yù)防性用藥指征者，建議早期(盡量于暴露48 h內(nèi))使用,，連用至末次暴露后7～10 d；未能于暴露48 h內(nèi)用藥者,，仍建議預(yù)防給藥,。藥物預(yù)防的具體用法見(jiàn)表1。

表1.兒童常用抗病毒藥物的劑量及使用方法

對(duì)于大多數(shù)既往健康的兒童,，流感是一種溫和且自限性的感染，通常不必抗病毒藥物治療,。過(guò)多藥物治療可能有助于病毒產(chǎn)生耐藥性,，并且可增加藥物本身對(duì)機(jī)體所致的不良反應(yīng)。以下情況適于抗流感藥物治療,。

1.推薦使用抗流感藥物

(1)凡實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確認(rèn)或高度懷疑流感,，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患兒，不論基礎(chǔ)疾病,、流感疫苗免疫狀態(tài)及流感病情嚴(yán)重程度,，均應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48 h內(nèi)給予治療；

(2)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或高度懷疑流感的住院患兒,，不論基礎(chǔ)疾病,、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48 h后標(biāo)本流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性,，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療,。

2.考慮使用抗流感藥物

(1)臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高危因素、發(fā)病>48 h病情無(wú)改善和48 h后標(biāo)本檢測(cè)陽(yáng)性的流感門(mén)診患兒,；

(2)臨床高度懷疑或?qū)嶒?yàn)室確認(rèn)流感,、無(wú)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素,、發(fā)病<48 h就診，但希望縮短病程,，并進(jìn)而降低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性,，或者與流感高危患者有密切接觸史的門(mén)診患兒,，可以考慮使用抗病毒藥物治療,。其中癥狀顯著且持續(xù)="">48 h的患兒也可以從抗病毒治療中獲益。

抗病毒藥物選擇主要根據(jù)藥物的特點(diǎn)和耐藥性,。

流感病毒的耐藥性不斷變化,，藥物的敏感性要參考病毒監(jiān)測(cè)結(jié)果。奧司他韋已出現(xiàn)了耐藥,。NAI對(duì)近年大多數(shù)季節(jié)性流感有效,，對(duì)禽流感也有一定效果。WHO對(duì)2014年至2015年收集到的13 312株流感病毒進(jìn)行NAI耐藥檢測(cè),，所有病毒對(duì)磷酸奧司他韋,、扎那米韋、帕拉米韋和拉尼米韋的總耐藥率僅約為0.5%,，較2013年至2014年的1.9%有所下降,，接近2012年至2013年的0.6%。耐藥株對(duì)奧司他韋耐藥時(shí)對(duì)其他NAI仍可能敏感,。

NAI治療應(yīng)盡可能在流感癥狀出現(xiàn)的48 h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用,。奧司他韋廣泛用于成人和兒童治療。扎那米韋用于7歲以上兒童及成人,，但不適用于存在哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病的患者,。帕拉米韋在兒童應(yīng)用的臨床研究相對(duì)較少，耐藥性研究有限,，在中國(guó)可用于各年齡段兒童,，可用于重癥患者和不能口服或不能接受霧化的患兒。M2離子通道阻滯劑僅對(duì)甲型流感有效,，但耐藥監(jiān)測(cè)顯示其對(duì)甲型H1N1(2009),、甲型H3N2幾乎全部耐藥，對(duì)近年季節(jié)性流感耐藥率很高,，故目前不用于流感的經(jīng)驗(yàn)性抗病毒治療,。中藥可用于輕癥治療或重癥患者的輔助治療。

抗原漂移導(dǎo)致預(yù)測(cè)季節(jié)性流感菌株十分困難,，因此疫苗接種并不能對(duì)所有人群起到免疫保護(hù)作用。如何正確選擇和使用抗流感藥物對(duì)臨床非常重要。常用藥物需結(jié)合中國(guó)人群特點(diǎn)及病毒流行趨勢(shì)選擇,。在中國(guó)批準(zhǔn)用于兒童治療的帕拉米韋,，對(duì)于重癥患兒及嬰幼兒的療效、安全性及耐藥性仍有待于更深入的研究,。