作者 | 武漢市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科 徐乃佳

臨床應(yīng)用篇

A1：二甲雙胍通過(guò)以下三種途徑改善高血糖^1,2：

①作用于肝臟,，抑制糖異生,，減少肝糖輸出；

②作用于肌肉和脂肪,，改善肌肉糖原合成,，降低游離脂肪酸，提高胰島素敏感性,，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用,；

③作用于腸道,，抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌,，同時(shí)上調(diào)GLP-1受體表達(dá),。

A2：去除安慰劑效應(yīng)后,，二甲雙胍單藥降低糖化血紅蛋白（HbA_1c）1.0%~1.5%,，我國(guó)人群證據(jù)顯示，二甲雙胍單藥降低HbA_1c達(dá)0.7%~1.0%³,。此外,，二甲雙胍可中度降低空腹血糖，輕度降低餐后血糖⁴,。

A3：不少醫(yī)生習(xí)慣將二甲雙胍用于超重或肥胖的2型糖尿病患者。

研究結(jié)果均顯示,，二甲雙胍在正常體重,、超重、肥胖的2型糖尿病患者中療效相當(dāng),，因此,，體重不是使用二甲雙胍治療的決定因素，且療效,、不良反應(yīng)與患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)¹,。

考慮到二甲雙胍具有減重效果，故更適用于非消瘦的2型糖尿病人群,。因此,，只要無(wú)禁忌癥（如糖尿病酮癥酸中毒、急性感染,、缺氧等）和不耐受,，二甲雙胍均應(yīng)作為基礎(chǔ)治療一直保留在糖尿病治療方案中^3,5。

A4：多項(xiàng)研究顯示,，二甲雙胍可降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),，且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期有效性¹。

A5：二甲雙胍對(duì)血脂譜異常、非酒精性脂肪性肝病患者的肝功能均可起到改善作用,，也可能降低2型糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn),。對(duì)于多囊卵巢綜合癥（PCOS）的患者，二甲雙胍可以提高雌二醇水平，改善月經(jīng)周期,，誘導(dǎo)排卵¹,。

規(guī)范治療篇

A6：二甲雙胍的療效具有劑量依賴效應(yīng)。成人最大劑量為2550 mg/d,，最佳有效劑量為2000 mg/天¹,，這也是目前臨床使用較多的劑量。在患者能夠耐受的情況下,，建議根據(jù)血糖監(jiān)測(cè),，逐漸加量至最佳有效劑量（肝腎功能不全的患者需調(diào)整劑量）。二甲雙胍全血消除半衰期達(dá)17.6h,，每日2次服用可維持24h有效血藥濃度¹,，必要時(shí)也可以每日3次給藥。

A7：二甲雙胍胃腸道反應(yīng)包括惡心嘔吐,、腹瀉,、食欲下降等，為避免不良反應(yīng),，二甲雙胍的使用應(yīng)遵循“小劑量起始,，逐漸加量”的原則¹。如以500 mg/d起始,，根據(jù)血糖1~2周后的狀態(tài)滴定至最佳有效劑量,，餐時(shí)或餐后服用二甲雙胍可減輕胃腸道反應(yīng)。

值得注意的是,，二甲雙胍的胃腸反應(yīng)多出現(xiàn)在用藥早期（約前10周）,，隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者可逐漸耐受或癥狀消失¹,。二甲雙胍緩釋劑型或腸溶劑型,，如君力達(dá)(二甲雙胍腸溶膠囊)，相對(duì)于普通片劑而言,，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高用藥依從性¹,。

A8：目前在我國(guó)市場(chǎng)上,，二甲雙胍的常用劑型有二甲雙胍普通片（或膠囊）、腸溶片（或膠囊）和緩釋片（或膠囊）。普通劑型在胃內(nèi)崩解釋放,，溶出速度最快,；腸溶劑型是藥物在腸溶材料的包裹下，從胃排空到腸道后崩解釋放,，溶出速度次之,，克服了普通片對(duì)上消化道的刺激作用；緩釋劑型在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出,、釋放,，再次之¹。為避免胃腸道反應(yīng),，可采取Q6中的治療策略,。

需要注意的是，二甲雙胍腸溶劑型可在餐前半小時(shí)服用,。這樣,，血藥濃度峰值與患者餐后血糖峰值同步，既能有效控制餐后高血糖,，又可最大限度規(guī)避上消化道損耗和酶解,，增加了二甲雙胍的生物利用度。

資料表明,，借鑒日本經(jīng)驗(yàn),、依據(jù)我國(guó)藥典建立的不同pH條件下鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊溶出試驗(yàn)的結(jié)果顯示，該制劑在 pH 6.0 以下幾乎不釋放（<15%）,；在 ph="" 6.8="" 時(shí)可快速釋放,，45min="" 溶出="">80%；在不同 pH 條件下該制劑的溶出曲線相似,。試驗(yàn)結(jié)果可間接評(píng)價(jià)鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊對(duì)于不同患者均能夠具有較高的,、相同的生物利用度和接近的臨床療效，藥品品質(zhì)較佳⁶,。

A9：國(guó)內(nèi)外最新指南指出,，二甲雙胍可與其它任何一種降糖藥物聯(lián)用^3,4,5，治療方案的制定應(yīng)遵循個(gè)體化原則,。在新診斷2型糖尿病患者中,，1700 mg/d二甲雙胍單藥治療的降糖療效非劣于1700 mg二甲雙胍聯(lián)合西格列汀¹。

也就是說(shuō),，二甲雙胍單藥控制不佳時(shí)可以先調(diào)整至最佳有效劑量（2000 mg/d）,，若此時(shí)血糖仍不達(dá)標(biāo)，再聯(lián)用其它藥物,。

藥物安全篇

A10：二甲雙胍可用于10歲及以上的2型糖尿病兒童及青少年。當(dāng)應(yīng)用于老年人群時(shí)，在使用上沒(méi)有具體年齡限制,，但65歲以上患者需定期監(jiān)測(cè)腎功能¹,。口服降糖藥物用于孕期糖尿病仍缺乏長(zhǎng)期安全性的數(shù)據(jù),，國(guó)內(nèi)指南建議妊娠期婦女不使用口服降糖藥控制血糖³,。

A11：二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán),，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合,，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，無(wú)肝毒性¹,。晚期肝硬化患者尤其是合并肝性腦病的患者多處于動(dòng)脈缺氧狀態(tài),，而缺氧是乳酸酸中毒的危險(xiǎn)因素⁷。此外,，肝功能受損時(shí)乳酸鹽的清除能力也會(huì)明顯受限,，因此，晚期肝硬化或血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限的患者,，應(yīng)避免使用二甲雙胍¹,。

二甲雙胍本身對(duì)腎臟沒(méi)有損害，研究提示,，二甲雙胍還可能具有腎臟保護(hù)作用¹,。如患者腎功能受損，則藥物可能在體內(nèi)蓄積,，有增加乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),。

因此，建議腎功能受損患者根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的水平調(diào)整二甲雙胍的用量,，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能：目前國(guó)內(nèi)共識(shí)是患者eGFR≥60ml/(min·1.73m²)無(wú)需減量,，eGFR 45~60ml/(min·1.73m²)時(shí)減量，當(dāng)eGFR＜45ml /(min·1.73m²)時(shí)停用^1,3,。

A12：眾多研究表明，二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用,，機(jī)制可能是通過(guò)減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素,、直接改善血管內(nèi)皮功能等。

需要藥物治療的充血性心力衰竭存在缺氧情況,，這也為乳酸酸中毒的發(fā)生提供了可能性,，此時(shí)需禁用二甲雙胍¹。而病情穩(wěn)定的充血性心力衰竭并非禁忌證¹,。

A13：接受血管內(nèi)注射碘化對(duì)比劑者,，若既往腎功能正常,，造影前不必停用二甲雙胍，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥,；而對(duì)于腎功能異常的患者,，使用對(duì)比劑前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍,，之后還需停藥48~72h,，復(fù)查腎功能無(wú)顯著改變后可繼續(xù)用藥¹。

A14：目前研究表明,，使用二甲雙胍會(huì)降低體內(nèi)維生素B₁₂水平,，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡的增長(zhǎng)、劑量和使用時(shí)間：年齡越長(zhǎng),、劑量越大,、使用時(shí)間越長(zhǎng)，越易發(fā)生維生素B₁₂下降,，繼發(fā)巨幼細(xì)胞貧血,，其機(jī)制可能與二甲雙胍對(duì)小腸蠕動(dòng)的改變刺激腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、競(jìng)爭(zhēng)性抑制或滅活維生素B₁₂的吸收,，同時(shí)抑制回腸末端維生素B₁₂內(nèi)因子復(fù)合物的鈣依賴性吸收有關(guān)¹,。因此，長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療患者(尤其是合并貧血或周圍神經(jīng)病變時(shí))可定期監(jiān)測(cè)維生素B₁₂的水平,，根據(jù)情況適當(dāng)補(bǔ)充維生素B₁₂⁵,。

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