Darzalex

達(dá)雷木單抗

Darzalex（Daratumumab，達(dá)雷木單抗）是一種靶向于CD38的單克隆抗體,，2015年成為首個被批準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的單抗藥物,。它通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞跨膜胞外酶CD38分子，觸發(fā)多種免疫機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡,。同時,，也有研究證明Darzalex能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性,。

2015年11月首次獲批時,，Darzalex是作為四線治療藥物使用；2016年11月,，該藥的2種三聯(lián)方案（聯(lián)合來那度胺和地塞米松,，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松）獲FDA批準(zhǔn)，用于既往接受過至少一種療法的MM患者(二線治療),；2017年6月,，Darzalex的另一種三聯(lián)方案（聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松）獲FDA批準(zhǔn)，用于既往接受過至少2種療法的MM患者（三線治療）,；2017年11月強(qiáng)生又向FDA提交了Darzalex聯(lián)合硼替佐米,、馬法蘭及潑尼松，用于不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的新診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療,，若獲批將成為首個一線治療的適應(yīng)癥,。此外，Darzalex的潛在適應(yīng)癥還包括多種白血病和淋巴瘤,，強(qiáng)生還在進(jìn)行該藥的各種適應(yīng)癥臨床研究,。

Darzalex在上市的第二個年頭銷售額已經(jīng)高達(dá)12.42億美元，預(yù)測2022年將達(dá)到50億美元,，未來5年總銷售額175億美元,。

Perjeta

帕妥珠單抗

Perjeta（Pertuzumab,，帕妥珠單抗）是一種靶向于人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，通過結(jié)合HER2,，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚,，從而減緩了腫瘤的生長。

Perjeta在2012年6月被FDA批準(zhǔn)與赫賽汀和紫杉醇聯(lián)合使用,，用于HER2陽性并且沒有接受過抗HER2治療或化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,；2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)基于Perjeta的三聯(lián)療法,，作為HER2陽性,、有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助療法,，患者需要接受基于Perjeta的輔助治療方案一年,；FDA還將之前頒布給這款基于Perjeta的治療方案的(術(shù)前)新輔助療法從加速批準(zhǔn)狀態(tài)改為完全批準(zhǔn),用于HER2陽性患者；2018年1月,，Perjeta在中國的上市申請獲得CFDA藥品審評中心（CDE）受理,，預(yù)計年內(nèi)能在中國上市。

Perjeta2017年銷售額為23.6億美元,，同比增長26.5%,，預(yù)測2022年銷售額40億美元，未來5年總銷售額177億美元,。

Herceptin

赫賽汀

Herceptin是靶向于HER2的人源化單克隆抗體,，有15%-20%的乳腺癌病人癌細(xì)胞HER2是過表達(dá)的，這導(dǎo)致了癌細(xì)胞生長的失控,。

Herceptin早在1998年就被FDA批準(zhǔn)上市,，是最早上市的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標(biāo)準(zhǔn),，市場占有率高達(dá)90%以上,，最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上。市場上已經(jīng)開始有其仿制藥物出現(xiàn)：2017年7月安進(jìn)和梯瓦旗下兩種Herceptin仿制藥的審批文件被FDA接受,， Mylan和Biocon的Herceptin生物類似藥也獲得FDA推薦審批,。2017年11月，羅氏向法院提起訴訟,，狀告輝瑞公司開發(fā)的生物類似藥PF-05280014侵犯了Herceptin設(shè)計的40多項(xiàng)專利,。羅氏要求如果輝瑞公司在Herceptin相關(guān)專利失效前上市，輝瑞應(yīng)向基因泰克支付補(bǔ)償費(fèi)用,。

羅氏的強(qiáng)硬態(tài)度延緩了Herceptin仿制藥的沖擊,，該藥2017年銷售額高達(dá)75.3億美元，同比增長9.1%,。不過,，Herceptin的專利到期只是時間問題,，屆時銷售額將大幅下滑，預(yù)測2022年銷售額45億美元,，未來5年總銷售額260億美元,。

Ibrance

帕博西尼

Ibrance是一種口服性CDK抑制劑，它是全球首個被批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑,。CDK4/6（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子,，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1 期,，從而起到抑制腫瘤增殖的作用,。Ibrance對CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM,。

2015 年 2 月,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ibrance用于一線治療 ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌；2016年4月,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ibrance用于二線治療治療ER+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌,。2017年3月Ibrance被批準(zhǔn)用于聯(lián)合芳香化酶抑制劑（之前為聯(lián)合來曲唑）作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。不過，Ibrance在英國卻遭遇滑鐵盧,，2017年2月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）表示,，Ibrance治療成本太高不具有成本效益，不推薦將該藥用于雌激素受體陽性（HR+）,、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療,。但這并沒有阻擋其銷售額增長的腳步，2017年銷售額達(dá)到31.3億美元,，同比增長46%,。

全球醫(yī)藥行業(yè)調(diào)研機(jī)構(gòu)GlobalData發(fā)布報告指出 Ibrance將主導(dǎo)HR+乳腺癌，預(yù)測2022年銷售額將超過60億美元,，未來5年總銷售額261億美元,。

 Rituxan

美羅華

Rituxan是一種抗CD20單克隆抗體，1997年被批準(zhǔn)上市,，是最早的靶向單抗藥物,。該藥是少有的跨越腫瘤（非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等）和自身免疫疾?。愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、血管炎等）這兩大適應(yīng)癥的藥物，Rituxan的銷售額大部分來自腫瘤領(lǐng)域,，近幾年銷售額在55億美元以上,。不過，鑒于目前市場已經(jīng)趨于成熟,，該藥增長空間有限,。

為繼續(xù)發(fā)掘銷售增長潛力,，羅氏在2016年推出了一款皮下注射的劑型，可以減少注射次數(shù),，更適合病人用藥,。事實(shí)證明這一決策十分明智，Rituxan的2017年銷售額高達(dá)79.35億美元,，同比增長9.8%,，這對于一個上市超過20年，面臨眾多仿制藥競爭的藥物來說幾乎是個奇跡,。不過也有業(yè)內(nèi)人士稱這是Rituxan的銷售峰值了,，截止2017年底，該藥在歐洲,、印度,、拉美多個國家都有仿制藥物上市。2019年美國專利到期,，屆時Rituxan的銷售將大幅度下滑,，預(yù)測2022年銷售額40億美元,，未來5年總銷售額266億美元,。

 Avastin

阿瓦斯汀

Avastin是一種重組的人類單克隆IgG抗體,通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起作用。

由于血管生成異?，F(xiàn)象在實(shí)體瘤中非常普遍,，因此Avastin的適應(yīng)癥非常廣泛，自從2004年首次被批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌之后,，該藥適應(yīng)癥已經(jīng)擴(kuò)大至最常見的肺癌,、乳腺癌等；而羅氏至今還沒有停止研究開發(fā)其新的適應(yīng)癥,，在2017年羅氏還提交了一個用于治療間皮瘤的申請,，同時還有與羅氏的新藥Tecentriq聯(lián)合用藥的臨床研究。雖然相對于Herceptin和Rituxan,，Avastin面對的生物仿制藥競爭相對較小,，但對于未來銷售額也有著一定影響。目前,，Avastin已經(jīng)有一些仿制藥在印度,、俄羅斯等監(jiān)管不嚴(yán)的新興市場上市，還有多個公司的仿制藥物虎視眈眈中,，如安進(jìn) / 艾爾建的 ABP 215,、輝瑞的PF-06439535，這二者都已經(jīng)完成了臨床研究,，此外像三星旗下Bioepis,、勃林格殷格翰,、AryoGen等制藥公司的仿制藥都已到III期臨床的階段。

Avastin的2017年銷售額為71.4億美元,，同比增長了4.6%,，預(yù)計2022年銷售額47億美元，未來5年總銷售額317億美元,。

Imbruvica

依魯替尼 

Imbruvica是首個上市的Bruton'styrosine kinase （BTK）抑制劑,。BTK 是 BCR 通道可識別的信號肽分子，當(dāng)該信號肽分子穿過 B 淋巴細(xì)胞表面受體時,， B 淋巴細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn),、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細(xì)胞惡性腫瘤的形成提供了便利,。Imbruvica是一種小分子的 BTK 抑制劑,，可與BTK 活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價結(jié)合，不可逆地抑制 BTK 的活性,。

目前,，Imbruvica獲批的適應(yīng)癥有套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病,、華氏巨球蛋白血癥等7個,。2018年2月，F(xiàn)DA授予Imbruvica治療胃癌(包括胃食管連接腺癌)的孤兒藥資格,，并且該藥治療胰腺癌的Ⅲ期臨床研究也已經(jīng)進(jìn)行中,。Imbruvica已于2017年8月獲中國CFDA批準(zhǔn)上市，單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療,。

Imbruvica的銷售表現(xiàn)非常強(qiáng)勢,，可以和PD-1單抗Opdivo媲美，2017年銷售額44.7億美元,，同比增長44.9%,，增長幅度遠(yuǎn)超Opdivo(31.1%)。預(yù)測2022年銷售額90億美元,，未來5年總銷售額384億美元,。

Opdivo

納武單抗

Opdivo(Nivolumab)幾乎就是PD-1單抗的代名詞，其發(fā)展就是近年來腫瘤免疫藥物蓬勃發(fā)展的一個縮影,。

Opdivo是全球首個被批準(zhǔn)的PD-1單抗,，2014年以來，該藥被批準(zhǔn)的上市適應(yīng)癥已經(jīng)多達(dá)8個,，包括非小細(xì)胞肺癌,、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌,、結(jié)直腸癌,、黑色素瘤等常見的腫瘤,。與此同時，BMS還在進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究,，其適應(yīng)癥將不斷擴(kuò)大,。最近有報道稱Opdivo甚至能用于HIV治療領(lǐng)域：用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時，觀察到能夠躲避抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法攻擊的HIV細(xì)胞儲存“劇烈和持續(xù)下降”,。當(dāng)然,，這只是其中的一個臨床現(xiàn)象，距離上市治療HIV感染還有相當(dāng)遙遠(yuǎn)的距離,，Opdvio的主戰(zhàn)場還是抗腫瘤領(lǐng)域,。

目前Opdivo的銷售額比同樣是免疫治療領(lǐng)域的明星藥物Keytruda要略勝一籌，但其增長勢頭明顯弱于Keyturda,。為保持其領(lǐng)先地位,，目前有多個臨床項(xiàng)目正在進(jìn)行中，2018年2月,，BMS宣布Opdivo+Yervoy在一線治療伴有較高腫瘤突變負(fù)荷（TBM）的NSCLC患者（不考慮PD-L1表達(dá)水平）的關(guān)鍵III期CheckMate-227中到達(dá)主要終點(diǎn),，相比化療可以顯著延長PFS。Opdivo+Yervoy成為首個取得生存獲益的免疫藥物組合,。CheckMate-227研究將會繼續(xù)進(jìn)行,，以評估Opdivo+Yervoy能否到達(dá)改善OS的主要終點(diǎn)。

該藥2017年銷售額為49.4億美元,，預(yù)測2022年銷售額100億美元,，未來5年總銷售額413億美元。

Keytruda

派姆單抗

Keytruda(Pembrolizumab)是首個被FDA批準(zhǔn)上市的PD-1單抗,，它和BMS的Opdivo在PD-1抑制劑的市場可謂絕代雙驕。

Opdivo從2015年以來銷售額一直遙遙領(lǐng)先Keytruda,，2017年度Opdivo銷售額為49.4億美元,，遠(yuǎn)超Keytruda的38.1億美元銷售額。但是二者的差距正在逐漸縮小,，2017年Q4兩者銷售額幾乎已經(jīng)持平：13.6億美元對13.0億美元,。并且，隨著Keytruda臨床研究推進(jìn),，累計被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥已經(jīng)達(dá)到了9個,，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌,、頭頸部癌,、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤,，此外Keytruda還適用于所有帶MSI或dMMR的實(shí)體腫瘤患者,；2018年1月默沙東公司公布了Keytruda臨床試驗(yàn)KEYNOTE-224的最新臨床數(shù)據(jù),，此項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)旨在評價Keytruda在Sorafenib經(jīng)治的晚期肝細(xì)胞癌患者中的安全性和有效性。這些好消息的到來,，讓業(yè)界對keytruda的前景也較為看好,，未來該藥極有可能在與Opdivo的競爭中實(shí)現(xiàn)逆襲，二者的勝負(fù)可能就在幾個臨床研究的成敗中分出,。

預(yù)測Keytruda的2022年銷售額110億美元,，未來5年總銷售額433億美元。

Revlimid

來那度胺

Revlimid最初獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的二線治療,，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療,，同時其他適應(yīng)癥范圍不斷擴(kuò)大，包括骨髓增生異常綜合癥,，復(fù)發(fā)或者難治的套細(xì)胞淋巴瘤,，至少接受過兩次治療的套細(xì)胞淋巴瘤，彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤,，造血干細(xì)胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等,。

Revlimid的開發(fā)歷程頗為傳奇：該藥是由臭名昭著的Thalidomide(沙利度胺，反應(yīng)停)改造而來的,。Thalidomide曾經(jīng)引發(fā)了數(shù)萬畸形兒的產(chǎn)生,，但是上世紀(jì)末人們發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效,，經(jīng)過進(jìn)一步的藥物改造和臨床研究,，就催生了如今這款重磅藥物。在生物藥大行其道的今天,，Revlimid作為一種小分子藥物還能在最暢銷榜上處于前列,，說明其功效還是值得肯定的。

Revlimid在未來幾年內(nèi)都不會受到仿制藥競爭的問題,，其歐洲專利2024年到期,，而美國市場更是到2027年專利才到期。因此該藥銷售額未來將繼續(xù)不斷上升,，2017年銷售額81.87億美元,，預(yù)計2022年銷售額將超過130億美元，未來5年總銷售額571億美元,。