精神病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究人員越來越認(rèn)識到腸道菌群在心理健康中的重要性,。Jane Foster博士是加拿大麥克馬斯特大學(xué)精神病學(xué)和行為神經(jīng)科學(xué)系教授,，在她過去10年里發(fā)表的所里研究論文中，有一篇比較特殊,，她說那是她職業(yè)生涯中最難發(fā)表的一篇論文,。2011年,，她發(fā)表在《Neurogastroenterology and Motility》雜志上的研究顯示,，在無菌環(huán)境下出生和長大的小鼠的焦慮樣行為發(fā)生了改變。該研究結(jié)果提出了一個相對較新的，但是對一些研究者來說比較激進(jìn)的理論：腸道微生物可以影響我們的情緒,。Jane Foster博士的這項研究當(dāng)時遭到了許多審稿人的質(zhì)疑,，文章花了兩年時間才得以發(fā)表。

但是時代在改變,，Jane Foster說,，現(xiàn)在她的大部分論文都在四到六個月內(nèi)發(fā)表，她的研究也得到越來越多的支持,，這些支持也來自同領(lǐng)域的其它實(shí)驗(yàn)室,。越來越多的來自嚙齒類動物的研究證據(jù)表明，腸道微生物幫助塑造正常神經(jīng)發(fā)育,，大腦生物化學(xué)和行為,，尤其是與壓力、焦慮和抑郁有關(guān),。人們越來越確信,，腸道菌群紊亂在某些特定的神經(jīng)精神紊亂中發(fā)揮作用，甚至可能為改善神經(jīng)精神疾病提供新的治療方法,。

不過,，在把腸道菌群作為治療腦部疾病的靶點(diǎn)之前，我們必須闡明腸道菌群的具體工作機(jī)制,，并明確證明它們之間的因果關(guān)系,。許多研究要么想方設(shè)法剔除腸道細(xì)菌中的某些成員，要么增加它們的數(shù)量,，希望能夠看到大腦發(fā)生一系列的變化,。

各種各樣的研究表明，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可以通過激活神經(jīng)纖維或者可能通過調(diào)節(jié)免疫,、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)對大腦產(chǎn)生重要的影響,。著名的美國腸道計劃（American Gut Project）是一項由眾籌資金資助的研究美國人腸道菌群的項目，項目發(fā)起人之一Rob Knight指出,，很多人都接受微生物可以影響我們的新陳代謝,，但是說微生物可以影響我們的人格與認(rèn)知，或者說我們可以通過改變我們的微生物或飲食來改善我們的認(rèn)知能力,，這仍然是一個非常新的前沿領(lǐng)域,。

今天人們對腸道微生物-大腦連接的興趣在很大程度上要追溯到2004年由日本九州大學(xué)的Nobuyuki Sudo等人所完成的一項研究。他們的研究表明,，在無菌環(huán)境里出生和長大的小鼠對應(yīng)激反應(yīng)異常敏感,。當(dāng)給這些無菌小鼠和正常小鼠暫時的束縛應(yīng)激時，兩組小鼠的應(yīng)激激素促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮的產(chǎn)生都明顯增加,；但是,，與正常小鼠相比,，缺乏腸道微生物的無菌小鼠分泌的這些激素水平高出了一倍。

這一發(fā)現(xiàn)促使許多研究團(tuán)隊開始調(diào)查無菌小鼠的特殊行為和神經(jīng)生物學(xué),。Nobuyuki Sudo和其他研究人員的測試發(fā)現(xiàn),，無菌小鼠的大腦生物化學(xué)發(fā)生了變化，這些受影響的分子可能在人類焦慮和抑郁的某些方面發(fā)揮作用,。例如,，一些研究小組報道，無菌小鼠的大腦皮層和海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）要低于正常水平,。

無菌小鼠中其它參與情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)似乎也受到了影響,，盡管一些研究到目前為止還沒有提供一個明確的共識。一些研究人員發(fā)現(xiàn)海馬中調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)五羥色水平升高,，而另一些研究則報道海馬中的五羥色胺受體減少,。NMDA谷氨酸受體與很多情緒障礙有關(guān)，它的不同亞基在大腦某些部位中的數(shù)量也低于正常水平,。在整個發(fā)育過程中,，微生物的缺失以及隨之而來的生理、免疫和神經(jīng)缺陷,，似乎會改變情緒,，但是其中的因果關(guān)系卻難以捉摸。

行為測試也發(fā)現(xiàn)一些令人費(fèi)解的結(jié)果,。盡管在壓力情況下,，無菌小鼠的應(yīng)激激素水平升高，但是它們卻表現(xiàn)得不那么焦慮或不那么謹(jǐn)慎,。它們花費(fèi)更多的時間待在開放的空間,，而正常小鼠通常傾向于回避。

愛爾蘭科克大學(xué)神經(jīng)學(xué)家John Cryan教授認(rèn)為,，很難說這意味著什么,，無菌小鼠本是一個很好的模型來問這個非常簡單的問題：微生物群究竟是否參與這個過程，答案是肯定的或是否定的,。終生缺乏腸道微生物可能也會影響許多其它生物過程,，因此產(chǎn)生一些互相矛盾的結(jié)果，但是在人類中是不可能存在這種完全無菌的狀態(tài)的,。即便如此,，無菌小鼠的研究也表明，腸道細(xì)菌對于正常的焦慮和應(yīng)激反應(yīng)的形成是必需的,。

為了更好地理解這些,，一些研究人員正在通過細(xì)菌移植來對菌群構(gòu)成進(jìn)行改造。在一個引人注目的研究中,，麥克馬斯特大學(xué)的科研團(tuán)隊通過腸道細(xì)菌的交換,，把膽小的小鼠變成勇敢的探險家,。研究人員將膽大的NIH Swiss小鼠的腸道微生物轉(zhuǎn)移到無菌的更焦慮的BALB/c的小鼠體內(nèi)。當(dāng)被放置在一個升高的平臺上時,，BALB/c小鼠通常會猶豫不決，花更多的時間才會往下跳,。然而,，接受NIH swiss小鼠的腸道細(xì)菌三周后，BALB/c小鼠變得勇敢,，更容易冒險,，更快地采取行動往下跳。當(dāng)膽大的NIH swiss小鼠接受BALB/c小鼠的腸道細(xì)菌后,，它們猶豫了大約三倍的時間才采取行動,。

John Cryan教授及其同事們嘗試了另一種方法：給小鼠喂食不同類型的細(xì)菌。研究人員發(fā)現(xiàn),，兩株不同的雙歧桿菌,，長雙歧桿菌1714和短雙歧桿菌1205，雖然它們表現(xiàn)出輕微不同的影響,，但是都可以減少焦慮相關(guān)的反應(yīng),。短雙歧桿菌1205使得動物大膽探索高架十字迷宮的開放臂；而長雙歧桿菌1714可以抑制通常發(fā)生在應(yīng)激狀態(tài)下的體溫升高,。

隨著對大腦-微生物組的深入了解,，不論是益生菌、糞菌移植或是缺乏任何實(shí)際的微生物所產(chǎn)生的影響似乎都可以通過多重機(jī)制發(fā)揮作用,。連接腸道細(xì)菌與大腦生理的潛在通路是多種多樣且錯綜復(fù)雜的,，要了解其詳細(xì)過程還有很長的路要走，但是已經(jīng)開始逐步進(jìn)入公眾視野,。

其中一條途徑似乎相當(dāng)不錯：至少有些細(xì)菌似乎通過迷走神經(jīng)發(fā)揮作用,，這是連接大腦和腸道之間的緊密神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通道。John Cyran及其同事們發(fā)現(xiàn),，切斷小鼠的迷走神經(jīng)可以阻斷鼠李糖乳桿菌緩解焦慮的作用并阻止治療有關(guān)的大腦生化變化,。

但是，實(shí)際的信使可能是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,，包括神經(jīng)活性分子,。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌本身能夠產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和其它神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì),，但是目前還不清楚這些信號是如何在腸道中發(fā)揮作用的,，也不清楚它們是如何被大腦傳遞的。

所有這些都可能通過細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)相互作用,，而腸道微生物可以幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平,。在它們的許多功能中,，血液中的細(xì)胞因子幫助身體對感染和損傷作出反應(yīng)；在大腦中,，細(xì)胞因子支持神經(jīng)元生長并幫助神經(jīng)元之間重新建立聯(lián)系,。血液中炎癥性細(xì)胞因子的升高與神經(jīng)精神疾病有關(guān)，比如抑郁,。

有一種理論認(rèn)為,，細(xì)胞因子和某些細(xì)菌細(xì)胞壁成分會刺激大腦中的某些細(xì)胞，比如一種叫做小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞,。反過來,，這種相互作用又會產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，包括像一氧化氮這樣對神經(jīng)元有毒性的分子,。因此,，神經(jīng)遞質(zhì)信號問題可影響情緒，也可能影響大腦功能的其它方面,。

但是,，細(xì)菌自身或細(xì)胞壁的某些部分也可能從腸道中逃離出來并制造麻煩。腸壁通常會嚴(yán)格控制營養(yǎng)物質(zhì)和微生物進(jìn)入血液,，慢性壓力和其它問題會破壞腸壁,，導(dǎo)致“腸漏”。一些有害細(xì)菌會趁機(jī)溜出腸道進(jìn)入血液引發(fā)有害的炎癥反應(yīng),。有趣的是,，一些益生菌似乎可以通過恢復(fù)腸道的完整性來阻止這種不良后果。

為什么科學(xué)家們對解開這個將細(xì)菌,、行為和生物化學(xué)聯(lián)系在一起的錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)如此感興趣,？其中一個巨大的動機(jī)就是，腸道菌群研究的深入表明以腸道微生物為靶點(diǎn)是治療心理健康問題的強(qiáng)有力工具,。

越來越多的證據(jù)表明,，很多心理健康問題的干預(yù)存在一個有限的、關(guān)鍵的窗口期,。比如,，自閉癥問題起源于早期大腦發(fā)育；而精神分裂是由于至少部分由于青春期和成年早期大腦的成熟存在缺陷,。同時,，微生物影響與應(yīng)激和焦慮相關(guān)的神經(jīng)回路也似乎存在關(guān)鍵的時期。這可能不僅僅是一個巧合,；如果證明腸道微生物在大腦發(fā)育的敏感時期發(fā)揮關(guān)鍵作用,，那么它們作為治療靶點(diǎn)的潛力就會急劇增大。

已經(jīng)有證據(jù)表明,，細(xì)菌可能會影響早期大腦發(fā)育,。研究人員發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌可以扭轉(zhuǎn)無菌小鼠的一些行為異常,，但是只有在它們10周齡之前進(jìn)行才行。Nobuyuki Sudo等人研究表明,，無菌小鼠應(yīng)激激素響應(yīng)的升高可以通過定殖腸道細(xì)菌而實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn),，但是這只在6周齡時有效，而在14周齡時的成年期無效,。結(jié)果表明,，細(xì)菌的存在與否決定了神經(jīng)回路如何連接起來以控制壓力和焦慮。但是,，在無菌小鼠中，這些神經(jīng)連接建立不正確話,，在生命廣域網(wǎng)期就很難用細(xì)菌干預(yù)的方法得以糾正,。

為了調(diào)查腸道菌群形成的最早階段的情況，賓夕法尼亞大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Tracy Bale調(diào)查了應(yīng)激相關(guān)的孕婦陰道微生物的變化,，這決定了嬰兒最初的微生物的定殖,。Tracy Bale發(fā)現(xiàn)小鼠在懷孕早期接受應(yīng)激后，陰道內(nèi)乳酸菌的數(shù)量減少,，那么幼鼠的腸道中也表現(xiàn)出同樣的變化,。在幼鼠的大腦中，一些神經(jīng)信號相關(guān)的氨基酸的可用性降低,。雖然母體應(yīng)激會通過很多途徑對胎兒和新生兒產(chǎn)生影響,，但是Tracy Bale開始尋找可以連接細(xì)菌和神經(jīng)變化的機(jī)制。她計劃嘗試通過將來自沒有受到應(yīng)激的正常母親的陰道細(xì)菌來處理受到應(yīng)激的母親的后代,，以減輕神經(jīng)缺陷,。

最終，如果Tracy Bale和其他研究人員可以確立母親的陰道微生物和嬰兒的大腦發(fā)育之間的因果聯(lián)系,，就可以找到新的方法來解決人類早期的發(fā)育問題,，因?yàn)樯缙诘拇竽X回路是最具有可塑性的。如果一個母親在懷孕期間經(jīng)歷過應(yīng)激事件,，可以查一下陰道微生物,，這可能給后代帶來麻煩，引發(fā)大腦發(fā)育問題,。

如何把動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)用到人類治療上,，將是我們面臨的下一個巨大的挑戰(zhàn)。研究人員正試圖尋找線索,，并已經(jīng)取得了一些不錯的發(fā)現(xiàn),。

加州理工學(xué)院的微生物學(xué)家Sarkis Mazmanian及其同事通過給懷孕母鼠注射一種模擬病毒感染的化學(xué)物質(zhì)，由此生出的后代小鼠表現(xiàn)出自閉癥樣癥狀,，比如焦慮行為增加,、社交行為減少和異常的重復(fù)動作,。與一些報道中提到的自閉癥患者類似，這些小鼠也有腸漏,。給這些小鼠補(bǔ)充一種特定的人類腸道細(xì)菌菌株脆弱擬桿菌,，小鼠的腸漏和行為異常都得到改善。

當(dāng)然,，這些動物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)有其局限性,。Sarkis Mazmanian 說，我們不能欺騙自己說這些小鼠模型就是真正的自閉癥,。為了使結(jié)果能夠更接近于人類的情況,，Sarkis Mazmanian的研究團(tuán)隊正準(zhǔn)備將自閉癥患者糞便菌群移植到健康的無菌小鼠中看看是否可以重現(xiàn)自閉癥的癥狀。如果是這樣,，他希望利用這些小鼠來測試關(guān)于腸道細(xì)菌導(dǎo)致自閉癥發(fā)生的假說以及潛在的干預(yù)措施,。

雖然我們還不能完全確定腸道細(xì)菌是否真的可以成為治療精神疾病的方法，但是,，一些特定的細(xì)菌菌株或某些菌株的組合確實(shí)可以影響人類的大腦和行為,。在一項研究中，給55位健康志愿者補(bǔ)充瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175一個月,，與安慰劑對照組的志愿者相比,，這些志愿者在心理測試中表現(xiàn)出抑郁、憤怒和敵意行為的顯著減少,。

這樣的結(jié)果非常有趣,，而且非常吸引人。但是,，這些工作仍處于初期階段,，關(guān)于微生物如何影響大腦的，還有很多都是未知數(shù),。但是,，如果研究人員能夠解決哪怕其中的一部分，大腦-微生物組連接可能成為幫助治療精神疾病的強(qiáng)有力的工具,。