降糖、減肥,、心血管受益,，索瑪魯肽不斷提升降糖藥標(biāo)準(zhǔn)；口服索瑪魯肽備受期待,，多肽類降糖藥實(shí)現(xiàn)口服近在咫尺,；諾和諾德如何實(shí)現(xiàn)在糖尿病領(lǐng)域的持續(xù)領(lǐng)先？

1. 胰島素巨頭合并,，造就糖尿病市場(chǎng)霸主

諾和諾德的公司歷史就是一部胰島素與糖尿病治療的進(jìn)化史,。上世紀(jì)初，糖尿病還是一個(gè)不治之癥,，直到1922年加拿大科學(xué)家首次提純牛胰島素并用于糖尿病治療,。同年，丹麥哥本哈根大學(xué)教授August與患有糖尿病的妻子一同旅美,，得知這一突破性進(jìn)展后,，回國(guó)迅速創(chuàng)立了諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室,，開始牛胰島素的提純工作。隨后一批工程師從諾德離開創(chuàng)立了諾和制藥實(shí)驗(yàn)室,，此后兩公司經(jīng)歷了60多年的較量,，競(jìng)相推出了多種劃時(shí)代的胰島素藥物，穩(wěn)坐禮來之后的糖尿病領(lǐng)域第二,、三把交椅,。1989年兩公司決定重新攜手，合并成立諾和諾德制藥,，造就了糖尿病市場(chǎng)的霸主,。此后公司相繼推出了門冬胰島素、德谷胰島素,、利拉魯肽與索瑪魯肽等重磅降糖藥,，不斷推動(dòng)著糖尿病領(lǐng)域的創(chuàng)新與變革。

諾和諾德2017財(cái)年公司總營(yíng)收1117億丹麥克朗（DKK, 約180億美元）,，凈利潤(rùn)381億丹麥克朗,，2010-2018年凈利潤(rùn)C(jī)AGR約15%。公司傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)品種二,、三代胰島素銷售增速趨緩,，銷售增長(zhǎng)主要由利拉魯肽與新一代德谷胰島素支撐。目前研發(fā)費(fèi)用占總營(yíng)收比例為12.5%,，研發(fā)戰(zhàn)略專注于以糖尿病,、肥胖癥為主的慢性病領(lǐng)域，擁有極高的研發(fā)效率,。近年來,，憑借穩(wěn)定的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)以及研發(fā)管線較高的估值溢價(jià)，股票（NYSE:NVO）表現(xiàn)強(qiáng)勁,。

諾和諾德2017年底占據(jù)糖尿病市場(chǎng)約27%的份額,，繼續(xù)領(lǐng)跑。其他三大巨頭中,，禮來憑借長(zhǎng)效GLP-1度拉糖肽的拉動(dòng)（2017年銷售額20.3億美元,，同比增長(zhǎng)119%），市占率已經(jīng)超越賽諾菲,，追趕勢(shì)頭強(qiáng)勁,。諾和諾德寄以厚望的長(zhǎng)效GLP-1索瑪魯肽已經(jīng)率先在美國(guó)銷售，evaluatepharma預(yù)計(jì)2018年銷售額3.8億美元,，2022年銷售額可達(dá)27億美元,，將接棒利拉魯肽，成為公司穩(wěn)固市場(chǎng)霸主地位的一把利刃。

2. 利拉魯肽推動(dòng)肥胖癥擴(kuò)容,，GLP-1穩(wěn)固糖尿病根基

公司近十年?duì)I收CAGR高達(dá)10.3%,，擴(kuò)容動(dòng)力主要來自糖尿病業(yè)務(wù)與新興的肥胖癥業(yè)務(wù)。2017年糖尿病業(yè)務(wù)占公司總營(yíng)收81%,，十年CAGR約11%,，是公司營(yíng)收的絕對(duì)支柱。在糖尿病市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈的情況下,，諾和諾德也在積極尋求轉(zhuǎn)型,，將其生物制品的研發(fā)、生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)推廣至更多慢性病領(lǐng)域,。最成功的案例就是2015年利拉魯肽 (Saxenda)肥胖適應(yīng)癥的獲批,。Saxenda上市以來銷售一路高歌猛進(jìn)，2017年銷售額達(dá)到25.62億丹麥克朗（約4.23億美元）,，兩年CAGR達(dá)136%。隨著全球肥胖人口快速增多,，公司持續(xù)增加對(duì)這一適應(yīng)癥的研發(fā)投入,，2017年已占總投入約1/3。此外,，公司也逐步展開了對(duì)心血管病,、脂肪肝等重大慢性疾病的研發(fā)布局，意欲打造出一艘慢性病制藥航母,。

2.1 胰島素與GLP-1是糖尿病業(yè)務(wù)兩大支柱

胰島素目前仍然是糖尿病患者控制血糖最直接有效的藥物,，2016年牢牢占據(jù)了全球糖尿病藥物市場(chǎng)的半壁江山，也貢獻(xiàn)了公司2017財(cái)年糖尿病業(yè)務(wù)收入的70%,。腸促胰島素GLP-1降糖效果優(yōu)異同時(shí)兼具減肥,，心血管獲益的作用，是公司的重點(diǎn)研發(fā)方向,。目前僅利拉魯肽一種GLP-1就貢獻(xiàn)了糖尿病收入的26%,，是當(dāng)下諾和諾德最暢銷的單品藥物。

2.2 胰島素創(chuàng)新遇阻,，銷售增長(zhǎng)不及預(yù)期

自諾和諾德創(chuàng)始以來,，對(duì)胰島素的改良與創(chuàng)新一直是公司研發(fā)戰(zhàn)略的重中之重。公司作為世界上唯一能夠供應(yīng)全品類胰島素的藥企,，二,、三代胰島素產(chǎn)品根基深厚，新一代德谷胰島素由于降糖效果更平緩持久,，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低,，預(yù)計(jì)將在未來逐步取代長(zhǎng)效地特胰島素的地位。從胰島素部門整體來看，近年來受仿制藥及新型降糖藥的共同沖擊,，銷售增長(zhǎng)趨緩,，僅有2015年上市的德谷胰島素銷量保持高增長(zhǎng)。在經(jīng)歷了近一個(gè)世紀(jì)對(duì)胰島素的不斷改進(jìn)之后,，胰島素產(chǎn)品自身創(chuàng)新已經(jīng)愈發(fā)困難,，公司長(zhǎng)期投入的口服胰島素項(xiàng)目也由于進(jìn)展不及預(yù)期，于2016年被暫停,。

2.3 利拉魯肽開創(chuàng)歷史,，索瑪魯肽正式接棒

諾和諾德近百年來專注于胰島素等多肽生物制品的研發(fā)，胰島素部門的瓶頸促使公司尋求新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn),。憑借在多肽藥物領(lǐng)域無出其右的研發(fā)積淀,，公司再次展示了傲人的研發(fā)效率，在2010年推出了新型多肽降糖藥：利拉魯肽,。它與人體內(nèi)源GLP-1多肽有97%同源性,，大大降低了動(dòng)物源GLP-1的免疫原性，并且降糖,、減肥效果顯著,，正式開啟了GLP-1市場(chǎng)的新篇章。此后,，全球GLP-1藥物市場(chǎng)保持高速增長(zhǎng),，近五年CAGR約33%，占糖尿病市場(chǎng)份額已達(dá)12%以上,。然而,，近年來GLP-1增量市場(chǎng)主要被禮來的長(zhǎng)效度拉糖肽(dulaglutide，每周一次)霸占,，每日注射的利拉魯肽在北美商業(yè)醫(yī)保談判受阻,，銷售增長(zhǎng)持續(xù)放緩。2017年利拉魯肽銷量約38億美元,，預(yù)計(jì)將于今年迎來銷量拐點(diǎn),。

不過，諾和諾德在2017年底也迎來了每周注射一次的“強(qiáng)化版利拉魯肽”：索瑪魯肽上市,。自去年底被FDA批準(zhǔn)上市以來,，索瑪魯肽已經(jīng)迅速獲得了加拿大，歐盟等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn),。今年2月開始,，索瑪魯肽(Ozempic)正式在美國(guó)各渠道開始銷售，按諾和諾德對(duì)未來幾年的GLP-1處方量預(yù)測(cè),，索瑪魯肽將逐漸取代利拉魯肽,，成為驅(qū)動(dòng)公司業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的最大動(dòng)力,。

諾和諾德之所以對(duì)這款藥物信心滿滿，是基于其一系列驚艷的三期臨床結(jié)果,。在SUSTAIN1-6實(shí)驗(yàn)中,，索瑪魯肽降糖效果相繼擊敗了包括甘精胰島素在內(nèi)的等多種主流降糖藥，并顯示了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低的效果,。在最近公布的SUSTAIN7試驗(yàn)中,，索瑪魯肽又以更低劑量取得了顯著優(yōu)于度拉糖肽的降糖、減重效果,，奠定了其當(dāng)今最佳GLP-1的地位,。

3. 優(yōu)勢(shì)品種護(hù)城河深厚，持續(xù)創(chuàng)新推動(dòng)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)

公司的多數(shù)重磅品化合物專利目前到期,，得益于公司生物藥的仿制門檻較高,，專利組合保護(hù)完善，并未出現(xiàn)典型的化學(xué)藥專利懸崖,。比如,，重組人生長(zhǎng)激素Norditropin，因?yàn)槠浜诵膶＠坏淖⑸淦鲗＠匀挥行?，近年來銷售額持續(xù)增長(zhǎng),。此外，德谷胰島素,，索瑪魯肽等新品種在最大市場(chǎng)北美均有十年以上的化合物專利保護(hù)期，預(yù)計(jì)將合力推動(dòng)公司未來的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng),。

諾和諾德的研發(fā)管線集中于糖尿病,、血友病、肥胖癥等慢性病的生物藥,。生物制藥的研發(fā)周期長(zhǎng),、投入高，但一旦獲批上市,，藥物的生命周期也明顯長(zhǎng)于化學(xué)藥,，可以為公司提供持久的業(yè)績(jī)支撐。

為了提升GLP-1注射劑的患者依從性,，增加其在早期糖尿病患者中的滲透率,，公司與口服給藥系統(tǒng)廠商Emisphere Technologies合作，著力推進(jìn)索瑪魯肽的口服制劑開發(fā),?？诜鳜旚旊氖褂锰厥馕⑶蛑苿┙o藥，在二期臨床中降糖,、減肥效果優(yōu)異,，但是需要服用更高的劑量才可以達(dá)到與注射劑相當(dāng)?shù)男Ч?，其安全性、有效性有待更大?guī)模的臨床證明,，我們預(yù)計(jì)年內(nèi)將有PIONEER1-10一系列三期臨床試驗(yàn)揭盲,。公司預(yù)測(cè)如果三期臨床進(jìn)展順利，口服索瑪魯肽將于2019年獲批治療II型糖尿病,，預(yù)計(jì)將成為糖尿病領(lǐng)域里程碑式的產(chǎn)品,。

4. 中國(guó)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，仿制藥企虎視眈眈

在全球市場(chǎng)中北美地區(qū)毫無疑問是諾和諾德最重要的市場(chǎng),。公司2016年將組織架構(gòu)調(diào)整為北美運(yùn)營(yíng)部和國(guó)際運(yùn)營(yíng)部,，中國(guó)市場(chǎng)隸屬于國(guó)際部。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)在于患者基數(shù)大,，1.1億糖尿病患者及1.5億糖尿病前期患者中,，有龐大的人群尚未得到良好的血糖控制，因此中國(guó)糖尿病市場(chǎng)是國(guó)內(nèi)外眾多藥廠競(jìng)相廝殺的重點(diǎn)領(lǐng)域,。諾和諾德中國(guó)區(qū)今年貢獻(xiàn)了公司全球10%的營(yíng)收份額,，同比增速2.3%，增長(zhǎng)乏力,，增量產(chǎn)品表現(xiàn)不出色,，全球銷售額約38億美元的利拉魯肽在中國(guó)僅貢獻(xiàn)了約3.3億元人民幣。這種情況主要與國(guó)內(nèi)的支付環(huán)境有關(guān),，長(zhǎng)期用藥的糖尿病患者對(duì)價(jià)格更為敏感,，國(guó)內(nèi)降糖藥銷售狀況明顯與醫(yī)保掛鉤，已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保的胰島素與口服降糖藥瑞格列奈等占據(jù)了95%的銷售額,。但是隨著2017年下半年利拉魯肽進(jìn)入醫(yī)保乙類目錄,，有望于今年放量。

另外,，諾和諾德在國(guó)內(nèi)的主力產(chǎn)品二,、三代胰島素也面臨著通化東寶、甘李藥業(yè)等國(guó)內(nèi)廠商的有力沖擊,，胰島素產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)替代外資是大勢(shì)所趨,。此外，2017年中國(guó)專利到期的利拉魯肽,，也將面臨仿制藥與度拉糖肽的雙重競(jìng)爭(zhēng),。目前，華東醫(yī)藥,、翰宇,、通化東寶的利拉魯肽仿制藥已經(jīng)申報(bào)臨床，其中華東進(jìn)度最快,，已經(jīng)處于I期臨床階段,。而翰宇的利拉魯肽使用獨(dú)特的化學(xué)全合成技術(shù),，按6類化學(xué)仿制藥申報(bào)臨床獲批，理論上僅需進(jìn)行BE試驗(yàn),，可大大減少臨床試驗(yàn)時(shí)間,，有望在2019年率先上市。

5. 總結(jié)與展望

諾和諾德近百年來專注于對(duì)胰島素藥物的創(chuàng)新,，以此領(lǐng)跑全球糖尿病市場(chǎng),。公司在更長(zhǎng)效的胰島素研發(fā)、口服胰島素項(xiàng)目遭遇瓶頸的情況下,，又憑借在多肽藥物領(lǐng)域的深厚積淀相繼推出了革命性的利拉魯肽與索瑪魯肽,。放眼未來，我們認(rèn)為公司的兩大看點(diǎn)在于：1. 2018年口服索瑪魯肽能否進(jìn)一步推動(dòng)糖尿病治療的變革,；2. 拓展研發(fā)管線和并購能否幫助公司打開更廣闊的慢性病市場(chǎng),，讓我們拭目以待。