【Technews科技新報】所有癌細胞都有一個共同特征,，就是持續(xù)不斷增生,。傳統(tǒng)的癌癥化療藥物即是針對此特性毒殺它們。但人體內(nèi)有許多正常細胞也需要經(jīng)常性進行細胞增生,，才能維持器官組織功能運作,，因此化療藥物也會傷及這些正常細胞，造成不小的副作用,。事實上,，發(fā)生于不同器官的癌癥其成因不盡相同，甚至同樣稱做肺癌,，在不同病患身上卻是由不同“致癌基因”（oncogene）引起的,。“靶向藥物”（targeted drug）的概念,，即是鎖定不同病患體內(nèi)癌細胞各自的弱點（通常是致癌基因）予以攻擊,，目的是給予病患最佳的治療效果，并造成最小的副作用,。

雖然靶向藥物本身有鎖定癌細胞內(nèi)目標并精準發(fā)動攻擊的特性,，但醫(yī)師在用藥前必須先以相對應(yīng)的“分子檢測”（molecular diagnosis）（基因檢測、蛋白質(zhì)檢測,、代謝檢測等）方式,，診斷病患癌細胞內(nèi)究竟存在何種藥物的靶向，才能正確用藥,，這就是醫(yī)藥界近來積極發(fā)展的癌癥“精準醫(yī)療”（Precision Medicine）,。

癌細胞早已累積了數(shù)百種以上的基因突變，但并非每種突變產(chǎn)生的變異蛋白質(zhì)都是開發(fā)靶向藥物的目標,。新藥研發(fā)往往需要投入驚人的時間（十?dāng)?shù)年）與資源（數(shù)十億美元）,，因此通常是在癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移等過程中扮演關(guān)鍵驅(qū)動力的致癌基因（driving oncogene）,，才會成為新藥研發(fā)公司開發(fā)藥物的靶向,。

靶向藥物主要有兩大類

大多數(shù)靶向藥物是小分子的化學(xué)藥物或抗體藥物。小分子藥物因為較容易通過細胞膜進入細胞,，因此能攻擊細胞內(nèi)的靶向,；抗體藥物因為分子較大不易進入細胞,，因此主要開發(fā)于攻擊癌細胞表面的靶向。

靶向藥物如何對抗癌細胞,？

靶向藥物因為鎖定的靶向不同,，會透過不同方式削弱病患癌細胞的勢力，簡述如下,。

1. 幫助免疫系統(tǒng)摧毀癌細胞

癌細胞之所以能夠在體內(nèi)坐大,，部分原因是因為能躲避人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)督。某些靶向藥物能將癌細胞標示出來,，使免疫系統(tǒng)易于辨識癌細胞并攻擊,。另外有些靶向藥物則能活化病患的免疫功能，增強他們對抗癌細胞的能力,。

2. 減緩癌細胞的生長

許多癌細胞由于細胞表面的接受器蛋白（如 EGFR）突變,，或大量表現(xiàn)而不斷發(fā)出刺激細胞生長的訊號，某些靶向藥物即是鎖定這些異常的受器蛋白,，抑制它們的活性進而抑制癌細胞生長,。

3. 阻止腫瘤血管新生

腫瘤會分泌促進血管新生的生長因子（如 VEGF）以供應(yīng)其成長所需，有些靶向藥物即以此因子為攻擊目標,，進而阻礙生成新的血管使腫瘤生長受阻,。這類靶向藥物還可消除腫瘤內(nèi)原有的血管而使腫瘤縮小。

4. 攜帶毒性物質(zhì)至癌細胞

有些抗體藥物會與化學(xué)藥物,、毒素,、放射性物質(zhì)相連接，當(dāng)抗體專一性地結(jié)合至癌細胞表面的蛋白質(zhì)同,，也將這些有毒物質(zhì)帶來,，癌細胞會吸收這些毒物死去，正常細胞因不會被抗體藥物辨認,，因此較不受此藥物的傷害。

5. 阻礙荷爾蒙作用

部分乳癌及前列腺癌患者的癌細胞需要性荷爾蒙刺激才能生長,，目前已有靶向藥物能抑制病患體內(nèi)新生成這些荷爾蒙,，或是阻礙這些性荷爾蒙作用于癌細胞，達到治療癌癥的效果,。

6. 使癌細胞自殺

正常細胞 DNA 若累積過多錯誤時,，會啟動細胞自殺的程序，但癌細胞此機制已失靈,。有些藥物可恢復(fù)癌細胞自殺程序,，使其重新走向自殺方向。

常見的癌癥靶向藥物

1. 乳癌

約 20% 至 25% 的乳癌患者癌細胞,，是因為 HER2 這個細胞表面的接受器蛋白表現(xiàn)過量,，促使乳癌細胞不斷生長,。目前已有“赫賽汀”（Herceptin）等多種靶向藥物針對 HER2 攻擊，治療這類病患（HER2 陽性）的癌癥,。

2. 大腸直腸癌

許多大腸直腸癌細胞的 EGFR 有高度表現(xiàn)情形,，針對 EGFR 攻擊的靶向藥物“爾必得舒”（Erbitux）有機會抑制癌細胞生長。抑制血管新生的靶向藥物“癌思?！保ˋvastin）也用于治療某些已轉(zhuǎn)移的大腸直腸癌病患,。

3. 肺癌

部分肺癌病患的癌細胞 EGFR 發(fā)生突變，而針對突變 EGFR 攻擊的靶向藥物,，如“艾瑞莎”（Iressa）,、“得舒緩”（Tarceva），及第二代藥物“妥復(fù)克”（Giotrif）可有效治療這類肺癌病患,。此外 ALK 或 ROS1 基因產(chǎn)生突變的病患則可使用“截克瘤”（Crizotinib）治療,。

4. 黑色素細胞癌

約一半的黑色素細胞癌細胞的 BRAF 基因有突變情形，F(xiàn)DA 已核準數(shù)種針對突變的 BRAF 蛋白攻擊的靶向藥物,，如“日沛樂”（Zelboraf）可用于治療無法手術(shù)切除或已轉(zhuǎn)移的患者,。

靶向藥物也有缺點

現(xiàn)行的靶向藥物若使用得當(dāng)，通常都能有效控制癌癥,，副作用也較小,，甚至有些幸運病患能痊愈。但治療一段時間后多數(shù)病患仍會產(chǎn)生抗藥性,，此時必須改用其他可行靶向藥物或搭配傳統(tǒng)放射線,、化學(xué)治療藥物治療。此外有些癌細胞內(nèi)的靶向若能有效抑制活性,，必定能幫助癌癥治療,，卻因結(jié)構(gòu)、功能較復(fù)雜而難以發(fā)展出藥物,。

不同類的靶向藥物會造成形式不一的副作用,，此外也與病患個人體質(zhì)有關(guān)。最普遍的副作用是腹瀉以及肝功能受影響,，其他如虛弱,、血壓升高、發(fā)色變淺,、皮膚與指甲變異等也可能發(fā)生,。至于腸、胃穿孔這類的嚴重副作用則極少發(fā)生,。值得放心的是醫(yī)師都有緩解,、預(yù)防這些副作用的藥物供病患使用，且多數(shù)藥物副作用會在停藥后逐漸消失,。

靶向藥物的發(fā)展方向

許多國際大藥廠仍不斷進行靶向新藥開發(fā),。其中一大類是各種與癌癥發(fā)生,、惡化有關(guān)的細胞表面接受器之新穎小分子抑制藥物，如 PDGFR ,、FLT-3 ,、IGF-1R 等抑制劑。也有藥廠開發(fā)出能同時攻擊兩個以上目標的“多靶向藥物”,，如 lapatinib,、vandetanib 等。大藥廠也積極研發(fā)細胞內(nèi)部的訊息傳遞路徑抑制劑,，如 mTOR 抑制藥物（temsirolimus, everolimus）,，具抑制癌細胞與腫瘤血管新生的雙管齊下效果；而 Raf 抑制劑（sorafenib ）,、MEK 抑制劑（CI-1040 ）也逐步開發(fā)成熟,。另一大類靶向藥物的開發(fā)方向是細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)及基因表現(xiàn)酵素的抑制劑，如 HDAC 抑制劑（vorinostat）,，以及造成 DNA 去甲基化（hypomethylation）的藥物（azacitidine）,，皆已進入不同開發(fā)階段。各類靶向藥物若都能正式用于治療癌癥病患,，再加上各種藥物組合治療,，將可提供癌癥治療無限的發(fā)展及長足進步。

但必須小心的是,，靶向藥物的組合使用可能加劇或產(chǎn)生新的治療毒性及副作用,，且靶向藥物的高昂費用已造成病患個人、家庭成員,、社會國家的沉重經(jīng)濟負擔(dān),，更是靶向藥物發(fā)展的一大隱憂。

（首圖來源：NIH）