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站在前人的肩膀上 CRISPR再獲重要突破:一次切割,糾正上千種突變

 昵稱32772025 2018-02-08
“這是一個(gè)新的概念:我們不僅找到了治療許多突變的實(shí)用方法,,而且開(kāi)發(fā)出了一種更少侵入的方法,,可以跳過(guò)有缺陷的DNA而不是去除它,基因組結(jié)構(gòu)性非常強(qiáng),,其實(shí)不需要去除可能很重要的DNA ”,。


UT西南醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)最新成果研發(fā)了一種新的CRISPR基因編輯技術(shù),通過(guò)在患者DNA的關(guān)鍵點(diǎn)上進(jìn)行單次切割,,可以糾正引發(fā)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)的3,000種突變中的大多數(shù)突變,。


這種方法成功地在患者的心肌細(xì)胞中進(jìn)行了檢測(cè),為針對(duì)每個(gè)引發(fā)DMD的基因突變的單個(gè)分子治療方法提出了有效的替代方案,,也為其他疾病開(kāi)辟了新的治療途徑,,迄今為止,這些疾病還是需要侵入性方法來(lái)糾正單基因突變,。


科學(xué)家表示,,這一新方法提高了人類基因組編輯的準(zhǔn)確性,,糾正了引起破壞性疾病的DNA序列錯(cuò)誤。這一研究成果公布在Science Advances雜志封面上,。

UT西南大學(xué)Hamon再生科學(xué)與醫(yī)學(xué)中心主任Eric Olson博士說(shuō):“這是一項(xiàng)重要的進(jìn)步,。我們希望這種技術(shù)最終能夠減輕DMD患者的痛苦,甚至挽救生命,?!?/p>


CRISPR技術(shù)改進(jìn)

 
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良DMD是最常見(jiàn)的致死性兒童遺傳病,由于缺乏抗肌萎縮蛋白(dystrophin),,肌肉不斷退化脫力,,患兒早年發(fā)病后逐漸失去運(yùn)動(dòng)能力,通常將在20歲左右死于心臟或呼吸衰竭,。目前還沒(méi)有辦法逆轉(zhuǎn)或治愈這種疾病,。


DMD由單個(gè)基因中的突變引起,這使其登上基因治療的候選名單,。然而,,dystrophin基因是最大的人類基因之一,長(zhǎng)達(dá)2300  kb,,有79個(gè)外顯子,,因此,傳統(tǒng)的基因治療方法束手無(wú)策,,根本不可能將巨大的dystrophin基因包裝到小小的病毒載體中,。


為此當(dāng)CRISPR登場(chǎng)時(shí),科學(xué)家們就想到了利用這種技術(shù)來(lái)治療DMD:2014年,,UT西南醫(yī)學(xué)中心的Eric  Olson團(tuán)隊(duì)就使用CRISPR來(lái)糾正了DMD小鼠模型中的dystrophin突變,。其后在2016年,2017年,,Olson博士一直都在進(jìn)行著技術(shù)改進(jìn),,他們探索了多種可能性,比如利用腺相關(guān)病毒(AAV)載體將CRISPR元件導(dǎo)入DMD小鼠模型,,刪除錯(cuò)誤的外顯子,,并去除一個(gè)移碼突變。他們?cè)谟资蟪錾蟮牟煌瑫r(shí)間導(dǎo)入載體,,發(fā)現(xiàn)每種方法都能夠恢復(fù)dystrophin蛋白表達(dá),,增強(qiáng)心臟和骨骼肌的功能。


踩在這些研究的基石上,,最新這一技術(shù)實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)致DMD3,000種類型突變中大多數(shù)突變的糾正,。而且只需要在患者DNA關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行一次切割,這比傳統(tǒng)的基因編輯方法更少傷害。


研究人員開(kāi)發(fā)出了12種導(dǎo)向RNA,,用于發(fā)現(xiàn)沿著肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白基因的突變“hotspots”,,幫助將人心臟肌肉組織中的心臟功能恢復(fù)到接近正常水平。


這項(xiàng)研究表明,,通過(guò)消除基因組DNA中的異常剪接位點(diǎn),,可以在人類細(xì)胞中修正大范圍的突變。這些剪接位點(diǎn)會(huì)指導(dǎo)遺傳機(jī)器構(gòu)建異常肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白分子,,如果能成功編輯基因,,就能表達(dá)改善后的蛋白產(chǎn)物,增強(qiáng)肌肉組織的功能,。



新的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改善了DMD患者的心肌細(xì)胞功能,。從左到右,這些鏡頭顯示了健康的心肌組織,,DMD心肌組織和由CRISPR-Cas9編輯的心肌


“實(shí)際上,,我們發(fā)現(xiàn)糾正不到一半的心肌細(xì)胞基因,就足以在人體工程學(xué)上將心臟組織中的心臟功能恢復(fù)到接近正常水平,?!蔽恼碌牡谝蛔髡逤hengzu  Long博士說(shuō)。


精確編輯

 
Olson博士研究組花費(fèi)了大量的時(shí)間開(kāi)發(fā)和檢測(cè)各種導(dǎo)向RNA,,將Cas9酶精確導(dǎo)向12個(gè)指定的剪接位點(diǎn)并避免錯(cuò)誤編輯,。這些位點(diǎn)都是有針對(duì)性的,因?yàn)樗鼈兾挥谘刂鴇ystrophin基因的“hotspots”,,沿路上高達(dá)60%會(huì)發(fā)生致病突變。


這是一個(gè)新的概念,,”文章的另外一位作者,,分子生物學(xué)教授Rhonda Bassel-Duby博士說(shuō),“我們不僅找到了治療許多突變的實(shí)用方法,,而且開(kāi)發(fā)出了一種更少侵入的方法,,可以跳過(guò)有缺陷的DNA而不是去除它,基因組結(jié)構(gòu)性非常強(qiáng),,其實(shí)不需要去除可能很重要的DNA ”,。


單切編輯策略可能對(duì)治療其他單基因疾病也有用,Olson博士說(shuō),。不過(guò)如果從蛋白翻譯序列中去除某些外顯子,,那么所涉及的基因必須能夠起作用。


“肌營(yíng)養(yǎng)不良癥就像一個(gè)大的減震器,,去除一些彈簧圈可以,,但要去除其它蛋白也許就不是那么容易了?!?/p>


“真正的希望”

 
接下來(lái),,研究人員將會(huì)繼續(xù)測(cè)試這種方法,,確保它不會(huì)出現(xiàn)不良的副作用,同時(shí)也會(huì)尋找提高導(dǎo)向RNA精度的方法,。


與此同時(shí),,一家新的生物技術(shù)公司Exonics Therapeutics  Inc.,也成立了,,這家公司致力于進(jìn)一步優(yōu)化和擴(kuò)大更多DMD突變以及其他神經(jīng)肌肉疾病的治療方法,。 Exonics已經(jīng)獲得了UT 西南中心的技術(shù)許可。


Bassel-Duby博士說(shuō):“這是一巨大的進(jìn)步,,我們提出了許多不同的療法,,但是這個(gè)療法為延長(zhǎng)和改善患者生活質(zhì)量帶來(lái)了真正的希望?!?/p>


一些患者已經(jīng)利用這種方法,,糾正了細(xì)胞中的缺陷。文章的另外一位作者Jay  Schneider博士回憶說(shuō),,幾年前第一個(gè)捐贈(zèng)細(xì)胞的DMD患者,,當(dāng)他坐在輪椅上進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室時(shí),驚訝地看著自己的肌肉細(xì)胞進(jìn)行了糾正性編輯之后敲打培養(yǎng)皿,。


“這不僅對(duì)于這個(gè)病人,,而且對(duì)整個(gè)臨床和科學(xué)團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō),都是一個(gè)令人難以置信的時(shí)刻,,”Schneider博士說(shuō),,“把DMD這樣的醫(yī)療問(wèn)題從患者身上帶到實(shí)驗(yàn)室,然后再回到患者身上,。這種新的基因編輯技術(shù)正在使這一愿景變成現(xiàn)實(shí),。”


原文標(biāo)題


Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart  muscle by single-site genome editing




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