王曉春博士 [譯釋者按]著名自閉癥生化專家 Richard Deth在自閉癥領(lǐng)域研究多年,,總結(jié)了近年來的關(guān)于自閉癥的生化研究后提出自閉癥的表觀遺傳起源論這一新見解,并對將來該領(lǐng)域的發(fā)展前景提出樂觀的展望,。由于文章引用和使用較新的研究成果和概念和較多的數(shù)據(jù)涉及面寬,,因而并不適合大多數(shù)讀者全面閱讀,而是由譯作者取其重要點(diǎn)并加入很多注解和旁證,,以便讀者更好地理解其精華,。有進(jìn)一步興趣的讀者可閱讀原文:Deth RC, Whodgeson N. Autism: A Neuroepic Genetic Disorder. 2012:3(5):9-19. 說起自閉癥的危害及快步增長我們用不著多費(fèi)口舌了,但對于它的定義和治療卻仍然眾說紛紜。普遍認(rèn)定(作者本人也是)自閉癥是神經(jīng)發(fā)育失常,。但“失?!币馕吨裁矗鯓邮С7??到底是什么導(dǎo)致了自閉癥,?有人說腸胃是病根;有人說疫苗是元兇,;有人又說免疫失調(diào)是答案,;有人指出缺氧缺血是問題所在;有人指出正相反高氧壓及氧自由基是背后槍手(本文持類似觀點(diǎn)),;更有人說,,這根本不是病,其中一些佼佼者是冷靜的思想者,,他們在精神上比正常人還“健康“…… 不是因?yàn)槲覀兊谝痪€的戰(zhàn)士們不敬業(yè),,相反,也許我們沖得太前了,,以至于看不清其他人的位置,,在干什么。也許我們都要退后一步,,反而能更好地看清我們的前景,,選擇最正確的方向。 我要指出一點(diǎn),,盡管我們各路神仙是各執(zhí)一詞,,但最終的拼盤圖景一定不是非此即彼,不是“A或是B或是C“,,而是每個分景都有貢獻(xiàn),,都要算數(shù),,是”A加上B加上C“,,有如瞎子摸象,每個瞎子都不對又都對,,他們所知的總和方才是正確的全景,。 在研究方法學(xué)上我們也要更上一層樓。對于這類流行病學(xué)問題(甚至更寬)人們有一種思維傾向,,那就是注重平均化的整體數(shù)據(jù),。然而事實(shí)每每表明,我們可以從個體所學(xué)到的信息遠(yuǎn)多于從大樣本平均值所學(xué)到的,,因?yàn)槿祟惢騻€性的巨大差異性使得許多有意義的信息在數(shù)據(jù)統(tǒng)計中被消音了,。 要解釋好本文精髓,需要解釋和澄清一些概念,。 基因:沒有人不知道基因一詞,,它是人類機(jī)體的信息來源,,如果將人類看成一部機(jī)器,基因就是這部機(jī)器的藍(lán)本,。目前生化學(xué)家已經(jīng)擁有完備的及生物的基因圖譜,。 基因表達(dá):藍(lán)本是靜態(tài)的,然而它要真有價值,,卻是在確定時間點(diǎn)讓特定內(nèi)容顯現(xiàn)出來(被表達(dá))而剩余的部分必須掩蓋起來,。一個人從胚胎到老年一直使用一本書(其實(shí)整個生物界都像是在共用一本相似的書),唯一區(qū)別是我們所看到的基因密碼是以何種機(jī)制導(dǎo)致該生物體的生理形狀(如身體的長度,,眼睛的顏色,,以及智商)?為什么要被有選擇地表達(dá),,被表達(dá)基因組怎么正好聯(lián)合導(dǎo)致預(yù)想的結(jié)果,?掌控表達(dá)時間的機(jī)理又是什么?遺憾的是人類的智慧短缺,,雖手捧天書依然看不清“門道”,,但確實(shí)看清一些“熱鬧”:在生長因子和激素激發(fā)下,表達(dá)因子(transcription factor,, TF)可粘接于DNA特定區(qū)段并由此阻斷該區(qū)段基因的表達(dá),,這種粘接還可被釋放而使之重新獲得表達(dá)功能,機(jī)體正是通過這種方式控制表達(dá)因子的功能及DNA的表達(dá),,從而有機(jī)地調(diào)控機(jī)體生長和生化進(jìn)程,。 DNA甲基化:DNA某些特定位點(diǎn)(只在胞嘧啶即cytosine上,稱CpG位點(diǎn))可以被CpG結(jié)合蛋白(MBDP)取代為甲基(-CH3),,稱為DNA甲基化,。機(jī)體中的甲基化多達(dá)200多種,但針對DNA的甲基化只有這一種,,后果是阻滯或阻止了這段基因的自由表達(dá),,因而可說是上述表達(dá)因子調(diào)控機(jī)制外另一種有效調(diào)控,只是這種調(diào)控大多有隨機(jī)和反常的性質(zhì),,并被認(rèn)定為多種病理過程的根源,。需要指出這種甲基化雖是可逆的但強(qiáng)度可以很強(qiáng),甚至可遺傳3-4代,,這使它具備了成為疾病甚至遺傳病的條件,。見下條,。 疾病的表觀遺傳學(xué)(epigenetics of a disease or condition) 或稱疾病的表觀遺傳發(fā)生論,。漢語在表達(dá)一些科技術(shù)語不夠精確且有誤導(dǎo)性,,表觀遺傳學(xué)一詞可算是一例(直觀的譯法可能是“疾病的外成論“)。因而更要仔細(xì)體會,。這是解釋某種疾病生成機(jī)理的一種學(xué)說,。某些外在因素如毒素等對DNA表達(dá)的干擾例如甲基化等導(dǎo)致了該病癥的生成,。這類病癥就病因來說后天為環(huán)境造成的屬外源疾患(-epi)但它在病程上因造成的基因改變的后果可持久至終身甚至隔代因而有明顯的基因疾患的屬性,。由此合成出表觀遺傳學(xué)這一學(xué)說。筆者認(rèn)為自閉癥屬此范疇,。 毒素等對DNA表達(dá)的干擾在近年被越來越多地被揭示出來,。多少年人類作為被造之物無從得知自身的奧秘,對控制自身最重要的生化過程-基因表達(dá)一無所知,,可以說既無“知情權(quán)“更無“發(fā)言權(quán)“,。然而現(xiàn)代文明打開了潘多拉德盒子,放出了很多“魔鬼(毒素)“,,其中之一就是原本固若金湯的基因調(diào)控系統(tǒng)遭到侵?jǐn)_,,由此導(dǎo)致諸多病理亂相史所鮮見。筆者集多年自己的和總結(jié)他人的研究成果認(rèn)定,,氧化還原功能退化和氧壓力高水平是此魔鬼的首選,。 氧化還原與氧壓力(Redox, oxidative stress): 生命過程須臾離不開能量,,而能量來自于氧化還原過程,。可以說這是機(jī)體最重要的生化反應(yīng),,無時無處不在,。Oxygen由此被稱為氧(同”養(yǎng)“音,”養(yǎng)人“之意也),。但此氧并非總是養(yǎng)人,,它是雙刃劍,經(jīng)常還會害人,。因此機(jī)體必須調(diào)用強(qiáng)大的抗氧化機(jī)制,,以保障機(jī)體的安全和健康。 Glutathione (GSH)谷胱甘肽是一種由谷氨酸,、半胱氨酸及甘氨酸組成的含γ-酰胺鍵和巰基的三肽,。存在于幾乎身體的每一個細(xì)胞。谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統(tǒng)的功能,,并具有抗氧化作用和整合解毒作用,,谷胱甘肽還原型(GSH)在發(fā)揮還原作用后被氧化而轉(zhuǎn)化為和氧化型(GSSG),后者可被其它生化過程轉(zhuǎn)化為還原型而重新使用,。在活性機(jī)體中動態(tài)平衡并發(fā)揮作用??梢哉fGSH水平,,更準(zhǔn)確說是GSH:GSSG的比例,是衡量一個機(jī)體氧壓力水平的指針。前者越高說明機(jī)體氧壓越低反之越高,。對大多個體還原型谷胱甘肽占絕大多數(shù),。但在自閉癥個體中GSSG比例明顯增高,這是不容忽視的現(xiàn)象,。 自閉癥病因究竟為何,?造成自閉癥上升的因素何在? 太多的證據(jù)已顯示現(xiàn)代自閉癥的核心特征是氧壓力(oxidative stress),,而自閉癥數(shù)量的激增足以表明環(huán)境因素至少是元兇之一,。看來已經(jīng)越來越明晰的是,,那些導(dǎo)致自閉癥的生化代謝路徑正是參與GSH合成及維持在低水平的那些路徑,。就是說,與氧化還原失調(diào)密切相關(guān),。 早期研究表明,,氧化還原失調(diào)和過高的氧壓力會通過氧化還原信號(Redox signaling)由生長因子和TNF觸發(fā)甲基化過程,見下圖: 原文圖四:氧化還原信號所激發(fā)的DNA甲基化過程,。 表觀遺傳發(fā)生論針對自閉癥機(jī)體的生化研究近年成果斐然,。在過去7年里共有12個相互獨(dú)立的研究都發(fā)現(xiàn)其血漿GSH 水平的顯著減弱,平均達(dá)35%,。相對應(yīng)的氧化glutathione(GSSG) 顯示更高的氧壓力,。另有研究則發(fā)現(xiàn)lymphoblasts 的GSH水平下降。我們遍查最新科研發(fā)現(xiàn)至少有一點(diǎn)驚人的一致,,那就是GSH和cysteine 的減少,,迄今為止還沒有一個報告與之相悖。這種傾向如此明顯和歸一,,以至于并不需要很多其它研究一樣大量采集樣本,。在其它許多試驗(yàn)中動輒啟用上萬例方可得出的結(jié)論早已被奉為經(jīng)典。而在這里許多研究僅用20-30人就足以得出統(tǒng)計上顯著的結(jié)論,。所有上述依據(jù)足以引出結(jié)論,,那就是在自閉癥機(jī)體的無論細(xì)胞內(nèi)外的高氧壓環(huán)境是普遍存在的。 我們進(jìn)一步感到驚訝,,既然高氧壓這一線索如此明顯和無法忽略,,為何被主流醫(yī)學(xué)界長期漠視至今??紤]到我們早有成熟的代謝治療手段可應(yīng)付高氧壓狀態(tài),,這一漠視導(dǎo)致的時間損失就更顯得難以理解和不可原諒。 總結(jié)與展望 如果上述氧化還原和甲基化導(dǎo)致自閉癥的假說能成立,,我們能做些什么,?深化研究并證實(shí)這一甲基化理論有何意義,?它將帶來什么前景和挑戰(zhàn)? 首先,,在理論上將autism理解為外成神經(jīng)疾患實(shí)至名歸,。它一點(diǎn)不與目前普遍接受的自閉癥是為神經(jīng)發(fā)育障礙這種理解相抵觸,反而深化了它的內(nèi)涵,,更精確地指明是什么性質(zhì)和層次的生物分子行為出現(xiàn)了問題,。 這一假說如果成立,將為生化臨床理論和技術(shù)指明了方向,。神經(jīng)外成論涵蓋了基因和外因兩者所導(dǎo)致的情況,,許多情況下都有。由于外源生成的DNA疾患原則上是可治的,,因而要大力強(qiáng)調(diào)可治性和及早發(fā)現(xiàn)和干預(yù),,尤其是針對氧化還原和甲基化,,并規(guī)避誘發(fā)因素,。同樣重要的是大力發(fā)展普及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手段,針對氧化還原力和甲基化過程的受傷害過程及時檢測以及早采取早期治療,。 除了臨床手段的挑戰(zhàn),,我想對我們最重要的啟示就是一句話:預(yù)防勝于治療。醫(yī)療界直至整個社會要竭盡全力發(fā)現(xiàn)甄別外界誘發(fā)因素,,發(fā)現(xiàn)并消除它,。盡管是說比做容易,目前不得而知我們究竟能甄別出哪些因素,,自閉癥的日益普遍化都足以向我們自己一手造成的環(huán)境毒素等生存威脅敲響警鐘,。(本文編譯于Autism Science Digest, the journal of autism one issue 3,page 9-14,征得作者及主編同意) 1452 Total Views 2 Views Today ? Prev:中醫(yī)學(xué) 和 形而上學(xué) (十一)
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