中國卒中學會卒中與眩暈分會第一屆年會

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在中國卒中學會卒中與眩暈分會第一屆年會上,，除了眩暈論壇的精彩課程,，當然還有卒中論壇的學術盛宴，會上來自北京天壇醫(yī)院的陳勝云教授對急性缺血性卒中適宜靜脈溶栓患者的治療策略進行了分析,，快來了解一下吧,！

目前，急性缺血性卒中（AIS）最有效的藥物治療仍是超早期內(nèi)（＜4.5小時）給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓,，因其可顯著改善AIS預后,，被國內(nèi)外腦血管病指南一致推薦。但目前,，我國AIS患者靜脈溶栓治療率仍較低,，僅有2.4%，其中rt-PA溶栓治療僅1.6%,。

近年來，AIS急性期治療取得了很大進展,，尤其是2015年靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療被美國和中國臨床指南所推薦,。

1、發(fā)病4.5小時內(nèi)

1995年美國國立神經(jīng)病和卒中研究所（NINDS）研究首次證實,，符合適應證的AIS患者發(fā)病3小時內(nèi)靜脈rt-PA溶栓安全有效,，能顯著增加生存率及非殘疾比例，而且越早越好,。2008年歐洲急性卒中協(xié)作組研究（ECASS）-3研究顯示,，對發(fā)病3-4.5小時AIS患者進行rt-PA靜脈溶栓也可顯著增加3個月良好預后，因此認為AIS溶栓時間窗可延長至發(fā)病4.5小時,。隨后,，中國和國際溶栓登記研究以及2010年溶栓薈萃分析均為發(fā)病3-4.5小時靜脈rt-PA溶栓獲益提供了進一步的證據(jù)。目前國際腦血管病指南一致推薦,，基于臨床和顱腦計算機斷層掃描（CT）平掃選擇的AIS患者在發(fā)病后4.5h內(nèi)進行rt-PA靜脈溶栓是安全有效的,，但目前我國尚未批準AIS發(fā)病3-4.5小時rt-PA靜脈溶栓治療，目前正在進行臨床試驗,。

2.發(fā)病4.5-6小時多模式影像指導下rt-PA靜脈溶栓

2010年溶栓Meta分析顯示,，時間窗＞4.5小時后tr-PA靜脈溶栓風險超過獲益是否應用多模式神經(jīng)影像指導延長溶栓時間窗仍存在爭議。磁共振平面回波序列溶栓評估研究（EPITHET）納入發(fā)病3-6小時的AIS患者,，并采用MRI PWI和DWI結(jié)果不匹配進行篩選,，結(jié)果顯示：是否靜脈溶栓治療對梗死體積擴大無顯著影響,，但靜脈rt-PA治療可改善患者腦灌注和臨床結(jié)局,。2017年歐洲5個卒中中心的前瞻性數(shù)據(jù)登記研究結(jié)果顯示：多模式影像學篩選的＞3小時進行溶栓治療患者其安全性和有效性與標準時間窗內(nèi)治療患者類似,。因此，應用多模式影像指導靜脈溶栓的時間窗有可能延長至發(fā)病4.5-6小時,，但尚需要更多研究證實,，第三次國際卒中試驗IST-3研究再分析和歐洲急性卒中協(xié)作組研究-4（ECASS-4 EXTEND）將提供新的證據(jù)。

3.后循環(huán)AIS溶栓時間窗

后循環(huán)AIS占所有缺血性卒中的20%,，自然病程預后差,，目前缺乏其溶栓隨機對照臨床研究。由于腦干對缺血的耐受性較強,，加上再灌注損傷及出血風險相對小,，故后循環(huán)AIS比頸內(nèi)動脈系統(tǒng)AIS溶栓時間窗可相對延長。觀察性研究顯示,，基底動脈閉塞患者靜脈rt-PA溶栓的血管開通率與血栓的長度相關,，如果血栓長度在20-30mm，24小時靜脈溶栓的血管開通率在20-30%,。前瞻性,、觀察登記研究基底動脈國際合作研究（BASICS）納入592例急性基底動脈閉塞患者，其中抗栓治療（抗血小板或抗凝,，183例）對靜脈rt-PA溶栓（121例）或血管內(nèi)治療（288例）,，靜脈溶栓的時間窗為發(fā)病9小時內(nèi)。結(jié)果顯示,，總體上有402例（68%）患者預后較差,，對于重度患者，靜脈溶栓或血管內(nèi)治療預后好于抗栓治療,，血管內(nèi)治療和靜脈溶栓預后相似,。

4.醒后卒中或發(fā)病時間不明

20-25%卒中患者在睡眠中發(fā)生，發(fā)病時間不確切,?；仡櫺苑治霰砻鳎押笞渲性贑T或MRI灌注成像指導下溶栓與非溶栓患者相比,，臨床結(jié)局更好,，但死亡率偏高。

對發(fā)病時間不明AIS患者,，應用DWI/FLAIR錯配模型,，信號強度比值＜1.15時能較好地判斷發(fā)病時間是否在4.5小時內(nèi)。目前對于醒后或發(fā)病時間不明AIS患者溶栓治療仍在探索中,。

在rt-PA溶栓研究中，ECASS-I使用1.1mg/kg，其余研究多使用0.9mg/kg（總量不超過90mg,，10%靜推,，余量持續(xù)1小時以上靜脈泵注）。日本溶栓登記研究提示,，0.6mg/kg rt-PA對AIS患者可能安全有效,，但未與安慰劑或標準劑量對照。2011年一項遠東地區(qū)rt-PA靜脈溶栓薈萃分析顯示,，0.9mg/kg療效要優(yōu)于0.6mg/kg,，而兩組出血風險相似。最新的ENCHANTED研究顯示,，rt-PA低劑量（0.6mg/kg）3個月死亡或殘疾與標準劑量組（0.9mg/kg）相比未達到非劣效性檢驗標準,，但次要結(jié)果中sICH和7天內(nèi)致死性事件發(fā)生率低劑量組顯著低于標準劑量組，兩組90天死亡率無顯著差異,。

該結(jié)果表明,，與標準劑量相比，低劑量rt-PA在安全性方面雖然更優(yōu),，但有效性方面仍不如標準劑量,，這提示標準劑量仍是AIS患者靜脈溶栓的首選劑量，而低劑量rt-PA可用于出血風險高的人群,。

早期神經(jīng)功能惡化（END）是指在溶栓24小時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分較低基線增加≥4分。4.5%-10%靜脈溶栓患者可發(fā)生END,，且與不良預后相關,。END病因見于缺血體積增加、持續(xù)閉塞或再閉塞,、sICH和小血管病,，或惡性腦水腫、早期卒中復發(fā)和癲癇等,。

sICH是導致END的重要原因之一,，所有靜脈溶栓藥物都會增加出血風險。盡管如此,，但靜脈rt-PA整體不增加死亡率,，反而可明顯降低死亡和殘疾比例。目前有5種預測模型可用于預測rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風險,，包括HAT評分,、MSS評分、GRASPS預測模型,、SITS評分和SEDAN評分,，這些模型的預測價值尚需要前瞻性研究進一步驗證,。目前，不建議作為排除溶栓或事后評價某個患者是否應該溶栓的工具,。

溶栓后早期聯(lián)合抗栓治療證據(jù)尚不充分，缺血性卒中抗血小板聯(lián)合溶栓治療（ARTIS）研究顯示,，在rt-PA靜脈溶栓開始90分鐘早期應用阿司匹林300mg，沒有改善3個月內(nèi)神經(jīng)功能預后或減少缺血性卒中的發(fā)生,，反而增加sICH,。盡管急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合依替非巴肽增強治療（CLEAR-FDR）列隊研究初步發(fā)現(xiàn)標準劑量rt-PA聯(lián)合依替非巴肽是安全和有效的，但該結(jié)果尚需要進一步證實,。

最后我們來看一下針對不同情況的溶栓治療的指南推薦,。

2017年推薦

高齡及卒中嚴重程度

卒中亞型及既往使用抗栓藥物

關于既往或合并顱內(nèi)病變藥物

其他特殊情況