房顫抗凝在基層有多難（主任醫(yī)師 碩導(dǎo)  薛松維）說到房顫抗凝在基層有多難這一話題,，應(yīng)了解房顫的主要危險(xiǎn)、為何要抗凝及如何進(jìn)行抗凝,、特別是華法林藥物使用的注意事項(xiàng),、新型的口服抗凝藥有何特點(diǎn)等。房顫指心房電活動(dòng)嚴(yán)重紊亂使心房喪失規(guī)律收縮,，是最常見的心律失常,，隨著年齡的越增長發(fā)病率越增高。房顫是21世紀(jì)全球心血管領(lǐng)域面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)之一,，有人甚至說“房顫是心律失常領(lǐng)域最后一個(gè)沒有攻克的堡壘”,。一、房顫中風(fēng)“猛于虎”房顫的主要危害是血栓形成,、脫落,，導(dǎo)致各種栓塞，尤其是腦卒中,、也稱為栓塞性腦梗塞,。房顫的另一個(gè)危害是減弱心功能15%、既加重患者心功能不全,。對于老年患者可能產(chǎn)生明顯的癥狀,，并嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。房顫時(shí)心房纖維性顫動(dòng),，實(shí)際上就是喪失有效的心房收縮,。此時(shí)心房充盈期的血液無法完全被心房肌肉排出至心室，血液就會(huì)在心房內(nèi)逐漸淤積,，容易形成心房血栓,。更由于新鮮的血栓容易脫落，血栓栓子隨血流進(jìn)入腦部及外周血管,，有90%的幾率將上述血管阻塞,。而這種房顫引起的栓塞性腦梗塞“三率”（致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率）更高,。有研究顯示，房顫引發(fā)的腦卒中30天內(nèi)死亡率可達(dá)25%,，一年內(nèi)死亡率高達(dá)50%,，這種腦卒中急性期致殘率可達(dá)73%。所以,，得了房顫一定要有預(yù)防腦卒中的意識,，最大限度減少腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。多年來房顫的治療矛盾和分歧焦點(diǎn)是：室率控制還是節(jié)律控制,？理論上講,，轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇律是房顫的根本治療，也是最理想的結(jié)果,，但現(xiàn)有手段很難做到,。長期應(yīng)用抗心律失常藥物維持節(jié)律控制的結(jié)果是得不償失。因此,，室率控制就成為治療的首選,。不斷增加的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也證明了室率控制的優(yōu)勢。對于房顫長期室率控制目標(biāo),，2006年ACC/AHA/ESC指南提出相對嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率60-80次/分,，中度活動(dòng) 90-115次/分。而2010年ESC指南提出相對寬松標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率＜110次/分即可;但對房顫合并心力衰竭或心動(dòng)過速性心肌病者,，仍需嚴(yán)格控制室率,。房顫的新治療理念是：把預(yù)防血栓栓塞即抗凝抗栓治療放在首位，其次是控制心室率,，盡可能轉(zhuǎn)復(fù)房顫并維持竇性心律,，進(jìn)行預(yù)防新發(fā)房顫或房顫復(fù)發(fā)的上游治療。上游治療即針對房顫常見基礎(chǔ)疾病,，如高血壓,、冠心病、心力衰竭及高膽固醇血癥等的治療,。在治療上述疾病中,，盡可能選擇ACEI或ARB、β受體阻滯藥及他汀類藥物,，它們有助于減少新發(fā)房顫或房顫復(fù)發(fā),。二、抗凝防栓是房顫治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)現(xiàn)已確定房顫是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，房顫可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高5倍以上（有研究認(rèn)為最高可達(dá)17倍）,，且隨年齡增長風(fēng)險(xiǎn)更高；房顫可使心衰風(fēng)險(xiǎn)升高2倍，癡呆風(fēng)險(xiǎn)及死亡率升高2倍,。2010年ESC房顫治療指南已將抗凝抗栓治療提升為治療總策略的第一位,。2015年國家衛(wèi)生計(jì)委腦卒中防治工作委員會(huì)制訂并發(fā)表了《中國心房顫動(dòng)患者卒中防治指南規(guī)范》，該規(guī)范指出20%的卒中是由房顫所引發(fā),，合理的抗凝是預(yù)防和治療的關(guān)鍵,。雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者,，進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后,，但我國大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療。即在使用華法林的患者中,，多數(shù)未系統(tǒng)檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）,， 或INR保持在無效的低水平（<> 。即使在美國,，房顫卒中高?；颊叩目鼓膊怀渥悖l(fā)表在2016年美國心臟雜志的一項(xiàng)研究顯示,，約1/3以上的有中度或高度的卒中風(fēng)險(xiǎn)患者,，僅被處方阿司匹林，而沒有使用口服抗凝藥物,。中國的情況更甚,，據(jù)2011年底China-Quest研究顯示，我國房顫者腦卒中發(fā)生前華法林等應(yīng)用不足10%,。目前認(rèn)為預(yù)防房顫時(shí)腦卒中的有效藥物是華法林（或達(dá)比加群）,，華法林可使卒中發(fā)生率降低60%，而阿司匹林降低不足20%,。但華法林的出血并發(fā)癥遠(yuǎn)高于阿司匹林,，因此需要定期檢測INR。2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南提出,，用CHADS2評分（表1）確定房顫患者是否進(jìn)行抗栓治療,。CHADS2評分系統(tǒng)主要包括房顫的五項(xiàng)危險(xiǎn)因素評估，其中心衰（C）,、高血壓（H）,、年齡75歲以上（A）、糖尿?。―）每項(xiàng)各為1分,，而卒中/TIA/栓塞史（S）為2分，總積分為6分,。2010年ESC房顫治療指南推出對CHADS2評分的改進(jìn)方案,，即CHA2DS2VASC評分（表1）,。該評分系統(tǒng)將房顫的危險(xiǎn)因素評估擴(kuò)大為八項(xiàng)，其中心衰（C）,、高血壓（H）,、糖尿病（D）每項(xiàng)仍為1分;但年齡75歲以上（A）增加為2分;糖尿?。―）仍為1分;卒中/TIA/栓塞史（S）仍為2分;另增加三項(xiàng)危險(xiǎn)因素評估,，分別為：既往血管疾病史（V）、年齡65-74歲（A）,、女性性別者（SC），每項(xiàng)各1分,，總評分為9分,。上述評分結(jié)果如為0分（低危）者無需抗栓治療，不用華法林等,，但可口服阿司匹林;如為1分（中危）,，建議口服抗栓藥（華法林或達(dá)比加群），如有出血高危因素不適合華法林治療,，建議阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗栓;如為≥2分（高危）者若無禁忌證,，均應(yīng)華法林或達(dá)比加群治療。

CHA2DS2VASC評分基于歐洲人的資料,，是否完全適合我國的人群,，尚有待于實(shí)踐證明，CHADS2和CHA2DS2VASC評分各有優(yōu)缺點(diǎn),，前者簡明實(shí)用,，后者較復(fù)雜，更適合專業(yè)人士,。三,、房顫抗凝防栓治療時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)評估抗凝治療時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)是醫(yī)生最大的擔(dān)憂，也是華法林應(yīng)用受限的最主要原因之一,。2010年ESC指南建議,，應(yīng)用HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評分來評估房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)(表2)。出血風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)共9項(xiàng),，每項(xiàng)1分,，包括：高血壓、肝功能異常,、腎功能異常,、卒中史、出血史,、INR值不穩(wěn)定,、老年（年齡>65歲）,、藥物（聯(lián)用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥）、嗜酒,，總評分為9分,。評分≥3分為出血高風(fēng)險(xiǎn)者，無論服用華法林或阿司匹林都應(yīng)慎重,，如需應(yīng)用必須加強(qiáng)INR監(jiān)測,。四、華法林,，“想說愛你不容易”房顫抗凝在基層有多難,？這是一個(gè)實(shí)際問題，難就難在華法林的使用是比較難掌握,。在基層醫(yī)院對房顫的抗凝治療常常首選阿司匹林,，實(shí)際上阿司匹林是抗血小板的藥物，對因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的血栓形成效果好,，而房顫引起的血栓栓塞性疾病主要是凝血因子在起作用,，此時(shí)的阿司匹林預(yù)防效果較差。華法林是房顫抗凝治療中的首選藥物,，既便宜又管用,，但它是一把雙刃劍，掌握不當(dāng)特別容易發(fā)生出血的副作用,，特別是如發(fā)生出血性腦卒中,，將使房顫抗凝治療結(jié)果前功盡棄而得不償失。同時(shí)華法林又與許多藥物和食物產(chǎn)生相互作用,，影響抗凝效果,。1.長期監(jiān)測INR困難INR監(jiān)測應(yīng)該貫穿華法林使用的整個(gè)過程，通常幾年,、十幾年,、幾十年以至終生。在初始服藥期間,，幾乎每天都要靜脈采血,，因此初始治療在門診困難較大，應(yīng)盡量在住院期間完成,。INR達(dá)標(biāo)并穩(wěn)定后可以在門診治療管理,，至少每月監(jiān)測一次。如有INR不穩(wěn)定表現(xiàn)或有出血及出血傾向時(shí),，應(yīng)隨時(shí)檢查INR,，根據(jù)結(jié)果調(diào)整華法林用量。如基層醫(yī)院沒有條件監(jiān)測INR,，則無須考慮華法林治療,，如有INR監(jiān)測條件但結(jié)果不準(zhǔn)確,，將會(huì)給華法林治療帶來潛在危害。這些都是限制華法林在基礎(chǔ)醫(yī)院使用的重要因素,。2.華法林與藥物的相互作用有時(shí)很難避免華法林在體內(nèi)是通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）系統(tǒng)代謝,因此,，凡抑制CYP450的藥物均可以導(dǎo)致華法林代謝減慢、半衰期延長,，結(jié)果使華法林抗凝作用增強(qiáng),。反之，能誘導(dǎo)CYP450活性的藥物則減弱華法林抗凝效果,。另外,，華法林在血中主要與血漿白蛋白結(jié)合，這樣與白蛋白結(jié)合率高的藥物（包括食物）,?？梢愿偁幮缘囊种迫A法林與白蛋白結(jié)合，從而使游離的華法林增多,、抗凝作用增強(qiáng)。常見增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物有：廣譜抗生素,、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,、磺胺、諾氟沙星,、環(huán)丙沙星,、甲硝唑、氟康唑,、酮康唑,；阿司匹林、解熱止疼藥,、噻氯匹定,、氯吡格雷、阿替普酶,；非諾貝特,、大部分他汀類藥；磺脲類降糖藥,、雙胍類降糖藥,；胺碘酮、普羅帕酮,、普洛萘爾,；西咪替丁、西沙比利,；各種肝素,、尿激酶,、鏈激酶；異煙肼,；補(bǔ)充甲狀腺素藥,；苯溴馬隆、別嘌醇,；維生素A,、維生素E；等,。中草藥當(dāng)中也有增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物:如丹參,、當(dāng)歸、銀杏葉,、黃連,、黃柏、黨參,、番木瓜,、蒲公英、甘草,、胡蘆巴,、苜蓿、甘菊,、姜黃,、兩面針、大茴香,，等,。常見減弱華法林抗凝作用的藥物有：維生素K類；巴比妥類鎮(zhèn)靜藥,、地西泮,；氨基糖甙類抗生素；部分抗腫瘤藥,；抗病毒藥,；抗甲亢藥；部分利尿藥,、螺內(nèi)酯,；利福平；莫雷西嗪,；雌激素,、部分皮質(zhì)激素；大劑量維生素C,；等,。中草藥里減弱華法林抗凝作用的藥物:如西洋參,、人參，等,。房顫的患者少數(shù)為年輕人,，大多數(shù)都為中老年人，常常伴有多種疾病,，如冠心病,、腦卒中、慢性氣管炎,、糖尿病等,，通常每天要同時(shí)服幾種甚至十幾種藥物，不可避免的會(huì)與華法林產(chǎn)生協(xié)同或拮抗的反應(yīng),，造成華法林使用劑量難以掌握,。這也是“想說愛你不容易”的因素之一。3.華法林與食物相互作用使日常飲食規(guī)律更難掌握除了藥物之外,，食物對華法林的影響不容忽視,，服華法林期間每天進(jìn)食（包括蔬菜水果）盡量固定，種類和數(shù)量變化不宜過大,。增強(qiáng)華法林抗凝效果的食物比較少,，主要有：葡萄柚、柚子與柚子汁,、魚油,、芒果等,。柚子類水果含有香豆素類化合物,，可增強(qiáng)抗凝作用；同時(shí)還含有抑制CYP450-3A4活性的成分,，可以減少華法林代謝 ,，增加其抗凝效果，從而導(dǎo)致監(jiān)測的INR值增加,。魚油可以通過抑制血小板聚集,，降低血栓素A2和維生素K依賴性凝血因子Ⅶ的水平來增加華法林抗凝效果。減弱華法林抗凝效果的食物比較多,，特別是富含維生素K的綠色蔬菜,。主要有：菠菜、韭菜,、芹菜,、胡蘿卜、西紅柿,、西蘭花,、花菜,、包菜、生菜,、青椒,、辣椒、洋蔥,；各種豆類,；蘋果、梨,、桃,、桔子；等,。另外還包括酸奶,、奶酪、魚肝油,、蛋黃,、豆油、海藻類,、動(dòng)物肝臟,；以及紅茶、綠茶等飲品,。其中,，每100克菠菜中含有維生素K380mg、綠葉生菜含315mg,、包心菜含145mg,。維生素K是華法林的拮抗藥，可以明顯消弱華法林的抗凝效果,，所以服華法林的病人要少吃這些含維生素K 較多的蔬菜水果,，以免干擾INR監(jiān)測效果；如必須食用,，也應(yīng)盡量固定每日食用數(shù)量,。另外需要特別提醒的是，服華法林期間絕對不可盲目的添加保健品和營養(yǎng)品,！因?yàn)檫@些食品或藥品難免摻有影響華法林抗凝效果的成分,。近半個(gè)多世紀(jì)以來，華法林幾乎做為房顫抗凝的唯一藥物,，在預(yù)防缺血性卒中方面,，它的作用明顯優(yōu)于阿司匹林單藥或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的“雙聯(lián)”療法。但華法林獨(dú)特的藥理特征及使用時(shí)的復(fù)雜性，使其臨床應(yīng)用受到了極大的限制,。五,、新型口服抗凝藥帶來新希望幾十年來房顫抗凝問題一直困擾著臨床。雖然華法林價(jià)格便宜,、療效明確,，是公認(rèn)的抗凝防栓的首選藥物；但華法林使用方法較特殊,，尤其是初期使用時(shí),。華法林治療窗窄、個(gè)體差異大,，并且每位患者對華法林的反應(yīng)不盡相同,，需要不斷的調(diào)整劑量；同時(shí)華法林又很容易受到其他藥物食物,、蔬菜水果的影響,，需要經(jīng)常檢測INR。這些諸多不便都限制了華法林在基層醫(yī)院的使用（見圖1）,。更由于醫(yī)生和患者對華法林出血不良反應(yīng)過度擔(dān)憂,，使得原本就使用率很低的房顫抗凝治療舉步維艱。有研究顯示,，我國的房顫患者中接受抗凝治療的僅2.7%,。房顫抗凝在基層真是無路可走了嗎？圖1 華法林的臨床應(yīng)用局限性當(dāng)房顫抗凝幾乎進(jìn)入死胡同的時(shí)候,，傳來令人欣慰的消息—新型口服抗凝藥（NOACs）誕生了,。華法林屬于香豆素類藥物，通過阻斷維生素K依賴凝血因子的生成間接發(fā)揮抗凝作用,。新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯和Xa因子抑制劑兩大類,，后者包括利伐沙班、阿哌沙班,、依度沙班等,。六,、新型口服抗凝藥能替代華法林嗎以達(dá)比加群為代表的NOACs的優(yōu)勢在于：①不需像華法林一樣常規(guī)檢測抗凝強(qiáng)度,；②除腎功能不全、高齡,、低體重等特殊情況,，一般治療人群不需要調(diào)整劑量；③口服后吸收快,，血藥濃度較快達(dá)到峰值并發(fā)揮抗凝作用,；④半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快；⑤并且不受飲食影響,。具體藥物的藥理學(xué)特征如下（見表3）,。表3  新型口服抗凝藥藥理學(xué)性質(zhì)比較

	達(dá)比加群	利伐沙班	阿哌沙班	依度沙班
作用靶點(diǎn)	凝血酶	Xa因子	Xa因子	Xa因子
前體藥物	是	否	否	否
生物利用度	6.5%	80%	60%	50%
房顫卒中預(yù)防劑量	150mg/110mg每日2次	20mg/15mg每日1次	5mg/2.5mg每日2次	60mg/30mg/15mg每日1次
半衰期	12-14h	7-11h	12h	9-11h
經(jīng)腎排泄	80%	33%-66%	25%	35%
INR監(jiān)測	無用	無用	無用	無用
可能有意義的監(jiān)測方法	TT(定性)APTT（定量）	PT？	目前不定	目前不定

注：TT：凝血酶時(shí)間,，參考值16-18sPT：凝血酶原時(shí)間,，參考值11-13sAPTT：部分活化的凝血活酶時(shí)間，參考值26-36s華法林主要的監(jiān)測手段是INR監(jiān)測,，但I(xiàn)NR不適合用于所有NOACs,。一方面NOACs出血不良反應(yīng)較華法林輕，另外目前也沒有更好的監(jiān)測方法,。近年來不斷涌現(xiàn)的研究表明,，可以用凝血酶時(shí)間（TT）和部分活化的凝血活酶時(shí)間（APTT）作為監(jiān)測達(dá)比加群酯的手段。TT是檢驗(yàn)達(dá)比加群酯是否發(fā)揮了抗凝活性的敏感指標(biāo),，但它不能判斷強(qiáng)度,；APTT可以反映達(dá)比加群酯的抗凝強(qiáng)度，使用達(dá)比加群酯后要使患者APTT延長對照值的1.5倍至2.0倍比較合適,，APTT時(shí)間小于1.5倍抗凝效果差,，大于2.0倍出血風(fēng)險(xiǎn)增加。利伐沙班是否可以用凝血酶原時(shí)間（PT）監(jiān)測,，尚待研究中,。說到新型口服抗凝藥就不能不提RE - LY研究。這一研究最早在2009年N Engl J Med發(fā)表,，題目是長期抗凝治療的隨機(jī)評價(jià)（Randomized Evalation of Long -Term Anticoagulation Theragy,，RE - LY ）。RE-LY研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)開放的臨床試驗(yàn),，入組18113例房顫患者被隨機(jī)分為三組,，分別是華法林組、達(dá)比加群110mg bid組和達(dá)比加群150mg bid 組,，療效評估的終點(diǎn)是卒中或體循環(huán)栓塞,，安全性評估的終點(diǎn)是大出血事件。結(jié)果顯示：抗凝治療的有效性方面,，達(dá)比加群150mg 組預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞效果顯著優(yōu)于華法林組,；達(dá)比加群110mg組療效不劣于華法林組（見圖2）。在抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)方面,，總出血性事件發(fā)生率達(dá)比加群110mg組和150mg組均顯著低于華法林組（P＜0.001及P=0.002）,；其中出血性卒中發(fā)生率兩個(gè)劑量的達(dá)比加群組均顯著低于華法林組（均P＜0.01）。大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)比加群110mg組顯著低于華法林組（P=0.003）,。圖2 RE-LY結(jié)果：卒中或體循環(huán)栓塞據(jù)參與此項(xiàng)研究的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院朱俊教授介紹,，與華法林比較，①達(dá)比加群150mg 組明顯減少卒中發(fā)生率，而大出血發(fā)生率與華法林相似,；②達(dá)比加群110mg 組預(yù)防卒中療效與華法林相似,，但明顯減少大出血事件；③此外,，達(dá)比加群的兩種劑量組均可明顯減少顱內(nèi)出血,、危及生命的出血及總出血發(fā)生率，認(rèn)為該藥具有良好的安全性,。抗凝治療的老藥和新藥之間的比較孰優(yōu)孰劣,，是個(gè)難以回答的問題。目前看來,，雖然達(dá)比加群在卒中預(yù)防的療效及降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面較華法林顯示出優(yōu)勢,，但是其臨床應(yīng)用時(shí)間較短，還缺乏長期的觀察結(jié)果,，因此現(xiàn)階段達(dá)比加群還無法完全取代華法林,。七、 “沒有最好,，只有更好”2009年的RE-LY研究肯定了達(dá)比加群的有效性及安全性,，為幾乎走入死胡同的房顫抗凝帶來了新希望。隨之而來的有更多新型口服抗凝藥的出現(xiàn),，顯示了集團(tuán)優(yōu)勢,。2011年N Engl J Med公布的三項(xiàng)關(guān)于NOACs研究，都顯示出與達(dá)比加群相似的結(jié)果,。其中 AVERROES研究是用阿哌沙班2.5mg bid,； ARISTOTLE研究是用阿哌沙班5mg bid；ROCKET-AF研究是用利伐沙班,。特別是利伐沙班,，每天需只服一次，順應(yīng)性好,。ROCKET-AF研究中使用的利伐沙班劑量為20mg qd,，crcl在30-49ml/min時(shí)改為15mg qd。研究結(jié)果顯示了利伐沙班較華法林在預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞方面的明顯優(yōu)勢（見圖3）,。但另一方面,，如出現(xiàn)漏服，也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果,。（day）圖3 ROCKET-AF研究結(jié)果  (2010 AHA)有關(guān)利伐沙班最新的研究結(jié)果,，即2017年2月在巴塞羅那召開的歐洲心臟病年會(huì)公布COMPASS研究結(jié)果,。該研究共有30多個(gè)國家,、600多個(gè)醫(yī)學(xué)中心參與，共入組27402例確診的冠心病及外周動(dòng)脈疾病患者，隨機(jī)分為三組,，分別是：單藥利伐沙班5mg bid組,、單藥阿司匹林100mg qd組與利伐沙班2.5mg bid 聯(lián)合阿司匹林100mg qd組。研究終點(diǎn)第一是首次發(fā)生心肌梗死,、卒中或心血管死亡,；第二是首次發(fā)生嚴(yán)重的出血事件。該研究起自2013年2月,，計(jì)劃2018年2月結(jié)束,，但由于利伐沙班治療組獲益明顯，2017年2月宣布提前一年終止,。結(jié)果表明：①與單用阿司匹林組相比,，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組顯著降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，即降低心血管死亡,、卒中或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%（P<> = 0.02）及卒中風(fēng)險(xiǎn)42%（P<> = 0.01）,。②對心血管疾病患者的亞組分析表明，與單用阿司匹林組相比,，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組顯著降低心血管死亡,、卒中或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%。③對于次要終點(diǎn),，與單用阿司匹林組相比,，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組顯著降低心血管疾病相關(guān)死亡、缺血性卒中,、心肌梗死,、急性肢體缺血等風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 28%（P<>八、抗凝藥物過量處理在抗凝藥物使用過量的處理方面,，NOACs顯然不如華法林,。華法林有明確的拮抗藥，即維生素K,。而NOACs尚未研究出有效的逆轉(zhuǎn)劑,，一旦藥物使用過量，很難處理,。據(jù)參與RE-LY研究的中國專家朱俊教授介紹,，最新有一項(xiàng)RE-VERSE AD試驗(yàn)出臺，這是評價(jià)達(dá)比加群逆轉(zhuǎn)劑——依達(dá)賽珠有效性的臨床試驗(yàn),。其結(jié)果證實(shí)依達(dá)賽珠具有較高的安全性和有效性：用于不能控制的出血4小時(shí)內(nèi)的逆轉(zhuǎn)有效率達(dá)98.8%,。還有其他研究來評估Xa因子抑制藥的拮抗藥尚在進(jìn)行中，這些都很值得期待,。九,、腎功能不全時(shí)抗凝藥的選擇對醫(yī)生比較關(guān)注的腎功能不全時(shí)的NOACs應(yīng)用問題,，由于利伐沙班經(jīng)腎臟代謝較達(dá)比加群更少，因此對腎功能的要求更低,。達(dá)比加群最好不用于肌酐清除率低于30ml/min的患者,，如必須使用時(shí)，應(yīng)減半量使用,。而肌酐清除率15-30ml/min的患者仍可以考慮利伐沙班,，所以利伐沙班對于腎功能相對差一些的患者可能更合適。(見表4)表4 NOACs在腎功能受損時(shí)的使用

	達(dá)比加群酯	利伐沙班
正?；蜉p度損害（CrCl>50ml/min）	150mg bid 或110mg bid	20mg qd
中度損害(CrCl:30-50ml/min）	110mg bid 或75mg bid	15mg qd
重度損害(CrCl：15-30ml/min）	75mg bid	15mg qd
嚴(yán)重?fù)p害(CrCl <15ml>	不推薦使用	不推薦使用

注：CrCl:肌酐清除率十,、房顫腦卒中預(yù)防的中國建議2015年5月國家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)發(fā)布了《中國心房顫動(dòng)患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范》，即具有中國特色的房顫卒中預(yù)防的總體治療建議,。該《規(guī)范》明確指出：有抗凝治療適應(yīng)征,，即CHADS2評分≥2或有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史，在使用華法林治療時(shí)難以控制INR達(dá)到目標(biāo)范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測INR（每月至少一次）,、或華法林嚴(yán)重不良反應(yīng)及其他禁忌時(shí),，在充分風(fēng)險(xiǎn)評估并與患者進(jìn)行溝通后，可選用新型口服抗凝藥,。此條為I類推薦,。Ⅱa類推薦中應(yīng)區(qū)別不同的臨床情況：如顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí),，選用NOACs,；伴有終末期腎病（包括透析患者）,，可選用華法林,；拒絕應(yīng)用NOACs及華法林者，可選用抗血小板藥物治療,。Ⅲ類推薦有服用華法林后,，如INR 控制較好且無明顯副作用，應(yīng)繼續(xù)使用華法林而無必要更換為 NOACs,。對嚴(yán)重腎功能損害（CrCl ＜15ml/min）者,，不應(yīng)使用NOACs。話題回到最初,，關(guān)于華法林與達(dá)比加群或利伐沙班的孰優(yōu)孰劣問題，應(yīng)該說“沒有最好,，只有更好”，應(yīng)根據(jù)病人具體情況來選擇,。NOACs價(jià)格昂貴，使其在基層使用受限,。但NOACs應(yīng)用相對簡單,，且不受飲食影響，療效至少不遜于華法林,，大出血的風(fēng)險(xiǎn)較低,，尤其是顱內(nèi)出血較華法林更少。這些都是NOACs的優(yōu)勢所在,。華法林雖然有這樣那樣的缺點(diǎn),，但是價(jià)格便宜、有明確的監(jiān)測指標(biāo)以及過量后有有效的逆轉(zhuǎn)解救藥物,，這些都使華法林能夠在未來的房顫抗凝之中仍占有一席之地,。（ 2018年1月）注：本文發(fā)表于《中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥》雜志2017年24卷23期，2018年25卷1,、3,、5期,。