胎兒心血管異常是胎兒水腫的首要病因,胎兒心臟結(jié)構異常主要是右心發(fā)育異常,。嚴重的胎兒心律失常,包括心動過速或過緩也可導致胎兒水腫,。胎兒心臟結(jié)構異常導致胎兒水腫者預后差,主要是由于胎兒在宮內(nèi)發(fā)生充血性心力衰竭,胎兒和新生兒總死亡率高達92%,。胎兒心動過速的常見類型是室上性心動過速和房撲,可通過母體應用抗心律失常藥物治療,本指南和美國心臟病協(xié)會均推薦對于心動過速引起胎兒水腫者應用抗心律失常藥物,一線用藥有地高辛、氟卡尼,、索他洛爾,。胎兒心動過緩可能繼發(fā)于母體自身免疫性疾病或心臟結(jié)構異常(如心內(nèi)膜墊缺損)。目前對于胎兒心動過緩的治療還有待進一步研究,。

染色體異常是引起非免疫性胎兒水腫的第二大原因,在產(chǎn)前尤其是早期診斷的病例中則是最常見原因,。最常見的引起胎兒水腫的染色體異常類型是Turner綜合征和唐氏綜合征。此外還和13三體,、18三體及三倍體有關,。染色體異常可引起心臟畸形,、淋巴系統(tǒng)發(fā)育異常,、骨髓造血異常,通過多種機制導致胎兒水腫。

非免疫原因引起的胎兒貧血包括遺傳性疾病(如血紅蛋白病)和獲得性疾病(如溶血,、胎母輸血,、微小病毒感染或紅細胞再生障礙)。在血紅蛋白病中最常見的是α地中海貧血,。通過父母血常規(guī)檢查可進行初步篩查,確診需對胎兒進行基因檢查,。相對少見的病因還包括葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、紅細胞酶病如丙酮酸激酶缺乏和母體獲得性紅細胞再生障礙,。地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳病,在東南亞地區(qū)發(fā)病率較高,根據(jù)文獻報道,在我國南方可占非免疫性胎兒水腫的55%,。典型的地中海貧血導致的胎兒水腫多發(fā)生在中孕期末或晚孕期初。胎母輸血可以表現(xiàn)為急性或慢性進行性失血,。指南明確指出,胎兒貧血是可以通過超聲下大腦中動脈收縮期血流峰速監(jiān)測來進行產(chǎn)前診斷,也可以通過宮內(nèi)輸血進行治療,。

非免疫性胎兒水腫可由細菌、病毒,、寄生蟲感染引起,。目前報道的病原體包括微小病毒、巨細胞病毒,、梅毒,、弓形蟲。微小病毒是目前最常見的病原體,可造成胎兒一過性貧血,。宮內(nèi)輸血可幫助胎兒度過危險期,因此指南推薦對細小病毒感染引起的胎兒水腫進行宮內(nèi)輸血治療,。微小病毒具有嗜紅系祖細胞性,可導致骨髓造血障礙。感染的孕周是影響預后的因素之一,20 周之前感染,胎兒的死亡率是 15%,20周之后死亡率下降到6%,。發(fā)生胎兒水腫也是預后不好的指標,。宮內(nèi)輸血可改善預后,但也有報道宮內(nèi)輸血治療后的新生兒有精神運動發(fā)育延遲的趨勢,且與宮內(nèi)貧血的程度無關,因此推測可能是病毒感染導致的。國內(nèi)有對微小病毒B19感染引起胎兒水腫的新生兒進行外周持續(xù)性動靜脈換血治療的報道,隨訪至生后6個月未見神經(jīng)系統(tǒng)異常。

胸腔占位或積液可直接壓迫腔靜脈或通過增加胸腔壓力導致靜脈回流受阻,造成胎兒水腫,。肺部占位常見的是先天性囊腺瘤和隔離肺,。胎兒肺部囊腺瘤和隔離肺屬于先天性氣道發(fā)育異常。囊腺瘤合并水腫預后不佳,。對于Ⅰ型的肺部囊腺瘤,可以通過穿刺引流或胸腔羊膜腔分流術進行治療,。對于Ⅲ型也就是微囊型,可以進行糖皮質(zhì)激素或手術治療。糖皮質(zhì)激素對伴發(fā)水腫的微囊性囊腺瘤有治療作用,且優(yōu)于手術治療,因此被推薦為一線治療,療程和用法與產(chǎn)前促胎肺成熟治療一致,。胎兒隔離肺同樣屬于良性病變,未發(fā)生胎兒水腫者預后良好,而伴發(fā)水腫時預后取決于產(chǎn)前評估和新生兒期早期手術,。指南也指出先天性孤立性胸腔積液最常見的原因是淋巴回流受阻導致的乳糜胸,可通過胸水檢查明確診斷。乳糜胸經(jīng)過胸腔羊膜腔分流治療后胎兒的存活率大于50%,屬于預后較好的疾病,。

雙胎輸血綜合征是由于單絨毛膜雙胎胎盤間血管吻合導致雙胎血流不平衡而造成的,。在嚴重的病例,盡管受血兒因高血容量和中心靜脈壓升高而更易出現(xiàn)水腫,但兩個胎兒均可受累。雙胎輸血綜合征導致胎兒水腫者如不治療預后很差,激光治療被大多數(shù)專家認為是能改善預后最好的治療方法,。通過臍帶凝固選擇性的減胎也是雙胎綜合征合并非免疫性胎兒水腫的一種可選治療方法。另外一種可導致單絨毛膜雙胎發(fā)生非免疫性水腫的并發(fā)癥是雙胎反向灌注序列征,。無心胎的射頻消融減胎可用于嚴重病例,包括合并胎兒水腫者,總體生存率達到80%,。

屬于非免疫性胎兒水腫的少見病因,膀胱或腎臟集合系統(tǒng)破裂可導致尿性腹水,類似胎兒非免疫性水腫,。先天性腎病綜合征可引起低蛋白血癥而導致胎兒水腫,。存活的新生兒可能出現(xiàn)大量蛋白尿甚至在兒童期發(fā)展為腎功能衰竭。少數(shù)的消化系統(tǒng)畸形可并發(fā)非免疫性胎兒水腫,其中包括膈疝,、腸扭轉(zhuǎn),、消化道梗阻、腸閉鎖,、腸道旋轉(zhuǎn)不良,、胎糞性腹膜炎。腹腔內(nèi)腫物可阻塞靜脈回流導致胎兒水腫,而消化道梗阻和梗死可因蛋白丟失導致膠體滲透壓降低,。肝臟疾病如纖維化,、壞死、膽汁淤積,、肝臟多囊性疾病和膽道閉鎖也可能與非免疫性胎兒水腫相關,。血管瘤也可導致胎兒水腫,可能的機制是動靜脈分流導致心衰。

該類疾病可發(fā)生在宮內(nèi)并導致胎兒水腫,。這類疾病中較為常見的是淋巴管瘤,血管瘤,骶尾部,、縱膈和咽喉處的畸胎瘤,以及成神經(jīng)細胞瘤。其中大部分血運豐富,導致高心輸出量性心衰,。骶尾部實性畸胎瘤導致胎兒水腫是可治療的,。在近期的一項系統(tǒng)性綜述中,開放性胎兒手術的生存率是6/11(55%),而微創(chuàng)性治療的生存率是6/11(30%)。結(jié)節(jié)硬化是一種自身免疫性疾病,特點為出現(xiàn)多器官的血管纖維性腫瘤,典型的病變位于大腦皮層、皮膚和腎臟,有時可伴發(fā)心臟橫紋肌瘤和肝纖維化,。胎兒非免疫性水腫出現(xiàn)于該病的原因可能是橫紋肌瘤導致的心衰(心臟回流或輸出受阻)或肝功能衰竭,。

與胎兒水腫相關的胎盤和臍帶病變包括胎盤絨毛膜血管瘤、臍帶血管黏液瘤,、臍動脈瘤,、臍動脈血栓、臍靜脈扭轉(zhuǎn)及真結(jié)等,。 胎盤絨毛膜血管瘤最為常見,發(fā)病率約為1%,。小的病灶無臨床癥狀,>5cm的病灶會出現(xiàn)高血容量的動靜脈分流,導致高心輸出量心衰而出現(xiàn)胎兒水腫。其他血管腫瘤如動靜脈畸形也可導致胎兒水腫,。許多骨發(fā)育不良性疾病與胎兒非免疫性水腫相關,包括軟骨發(fā)育不全,、軟骨生長不全、成骨發(fā)育不全,、骨硬化病,、致死性發(fā)育異常、短骨-多趾畸形綜合征,甚至由于胸廓發(fā)育不良引起的窒息,。但所有這些疾病引起胎兒水腫的原因均不明確,。

占非免疫性胎兒水腫病因的1%～2%,其表現(xiàn)可能是一過性的孤立的腹水。典型的引起胎兒非免疫性水腫的遺傳代謝性疾病包括溶酶體貯積障礙如不同類型的粘多糖淤積癥,、戈謝病和尼曼-匹克病,。近期一項納入了678個非免疫性胎兒水腫病例的文獻綜述中,溶酶體貯積障礙性疾病在非免疫性水腫中占到5.2%,而在有明確診斷的特發(fā)性胎兒水腫中占29.6%?？赡艿臋C制包括內(nèi)臟肥大和靜脈回流受阻,、紅細胞減少和貧血以及低蛋白血癥。指南特別指出,由于這些疾病主要是常染色體隱性遺傳而有較高的復發(fā)風險,因此臨床上應予以重視,。胎盤,、肝臟、脾臟和骨髓的詳細組織學檢查可能為該類疾病的存在提供線索,。出生后應明確診斷并指導下一次妊娠的產(chǎn)前診斷,。在結(jié)構正常未能找到其他病因的非免疫性水腫胎兒或家族復發(fā)病例中應考慮到這類疾病。

還有一系列綜合征可能與胎兒水腫相關,其中許多與淋巴功能異常相關,如Noonan和多重翼狀胬肉綜合征,兩者均常出現(xiàn)先天性水囊瘤,、特發(fā)性乳糜胸,、黃指甲綜合征,以及先天性肺部淋巴管擴張。某些疾病的家族復發(fā)性表明其是一種遺傳性的淋巴管發(fā)育異常,。

遺傳咨詢是非免疫性胎兒水腫臨床處理中必不可少的一部分,。在評估過程中,很重要的一點是排除遺傳性疾病,。必須對父母雙方進行詳細的病史采集,尤其是完整的家族病史以及是否存在近親婚配,。在引起胎兒非免疫性水腫的病因中,遺傳性疾病占到約1/3,包括染色體異常、血紅蛋白病,、骨骼發(fā)育不良,、代謝障礙以及紅細胞酶病。近親婚配可增加隱性遺傳病的發(fā)生率,。盡管特發(fā)性水腫的復發(fā)風險較低,但在某些病例中復發(fā)率可高達25%,。

超聲檢查在胎兒水腫的評估中起到至關重要的作用。指南中建議超聲檢查的內(nèi)容需包括:胎兒結(jié)構,、臍帶,、胎盤以及羊水量的詳細檢查;胎兒超聲心動檢查,包括對胎兒心律的評估;胎兒大腦中動脈血流檢測。

許多胎兒非免疫性水腫的原因如肺部占位,、雙胎輸血綜合征,、消化道畸形、泌尿系統(tǒng)畸形,、淋巴系統(tǒng)發(fā)育異常,、腫瘤等均可通過B超進行篩查。此外胎兒染色體異常也常存在伴發(fā)畸形,。心血管異常是引起胎兒的首要原因,心臟結(jié)構異?；蛐穆墒С＞蓪е绿核[,因此應該進行胎兒超聲心動的檢查,并且同時評估胎兒心律。胎兒貧血是導致胎兒水腫的重要原因,大腦中動脈收縮期血流峰流速檢測是一種無創(chuàng)性的診斷胎兒貧血的方法,還可用于評價貧血的程度,。對懷疑貧血所致水腫者應常規(guī)進行。

指南強調(diào),B超發(fā)現(xiàn)胎兒水腫而胎兒結(jié)構正常者,首先需要排除免疫性水腫,。應常規(guī)進行母體血型,、Rh(D) 抗體滴度檢測以及間接Coombs試驗。此外,還應對母體進行全血細胞分類計數(shù),、Kleihauer-Betke(K-B)試驗并對微小病毒B19,、梅毒、巨細胞病毒和弓形蟲感染進行血清學篩查,。

首先根據(jù)母體血型,、Coombs試驗結(jié)果排除免疫性胎兒水腫。對于胎兒結(jié)構正常的非免疫性胎兒水腫,父母血常規(guī)檢查可對地中海貧血進行初步篩查,。如平均紅細胞體積(mean cell volume,MCV)<80fl>

無論胎兒是否存在結(jié)構異常,均需進行胎兒染色體核型及FISH檢查,有條件者可行染色體微陣列檢查,。標本可通過羊水穿刺或臍血穿刺獲得。對于結(jié)構正常的非免疫性水腫,如其他檢查無陽性發(fā)現(xiàn),還可同時檢測溶酶體貯積障礙性疾病和微小病毒,、弓形蟲和巨細胞病毒感染,。

指南中特別指出,唐氏綜合征可能引起一過性的骨髓造血異常造成胎兒嚴重水腫。因此即使胎兒結(jié)構正常且有貧血表現(xiàn),仍不能排除染色體異常的可能,。產(chǎn)前無創(chuàng)性篩查雖然可以檢測出部分的染色體異常,但可提供的信息有限,因此仍推薦對非免疫性胎兒水腫者進行產(chǎn)前診斷,。

胎兒水腫的孕婦有發(fā)生鏡像綜合征的風險,鏡像綜合征的病理基礎是各種原因造成的胎兒水腫或胎盤水腫,繼而引起母體水腫,導致相應的臨床表現(xiàn),。表現(xiàn)為子癇前期,包括水腫(90%),、高血壓(60%)、蛋白尿(40%),主要并發(fā)癥是肺水腫(21%),這些癥狀在胎兒水腫得到治療或終止妊娠后緩解,。鏡像綜合征的發(fā)病率較低,。鑒于重度子癇前期者進行期待治療的一系列風險,建議對發(fā)生鏡像綜合征患者采取期待治療時應十分小心,一旦出現(xiàn)病情惡化征象應立即終止妊娠。對于無法治療的胎兒水腫者,一旦發(fā)生鏡像綜合征應立即終止妊娠,。

非免疫性胎兒水腫發(fā)生羊水過多和早產(chǎn)的風險分別高達29%和66%,。羊水過多導致呼吸困難可短期應用前列腺素抑制劑和連續(xù)多次羊水減量術,但目前缺乏證據(jù)表明上述治療可使患者獲益,且存在潛在的風險,因此應謹慎選擇。<>