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進(jìn)入8月份，專注于抗CD47抗體研發(fā)的Tioma公司完成了一項(xiàng)總額達(dá)8600萬美元的A輪融資,。公司計(jì)劃用本輪資金將公司遷移至美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中心地區(qū)——舊金山灣區(qū),，其中該公司CD47靶點(diǎn)藥物對獲得本次融資功不可沒。早在今年2月份,，F(xiàn)orty Seven獲得了4家風(fēng)險(xiǎn)投資基金和加州政府總計(jì)7,500萬美元的A輪融資,。這家位于美國加州灣區(qū)的初創(chuàng)公司，如其名稱一般只專注于Hu5F9-G4(一種人源化抗CD47單克隆抗體)的開發(fā),，目前在進(jìn)行兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn),。在PD-1/PD-L1抗體以及CART霸占的腫瘤免疫領(lǐng)域，CD47無疑是一股新興力量,，開啟了調(diào)動(dòng)巨噬細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療的大門,。 腫瘤免疫之巨噬細(xì)胞現(xiàn)狀 伴隨著BMS的Opdivo在一線治療非小細(xì)胞肺癌(病人PD-L1表達(dá)水平≥ 5%) III期臨床試驗(yàn)失敗，Opdivo和Keytruda的競爭日益進(jìn)入白熱化階段,。拋開BMS和MERCK的競爭,，PD-1抗體究竟會(huì)對多少病人有效，會(huì)對哪些病人有效,，似乎并未如BMS這般樂觀,，仍然懸而未決、充滿爭議,。聯(lián)想到不久前Juno寄予厚望的JCAR015(針對CD19靶點(diǎn))的CRA-T,，在針對復(fù)發(fā)性以及難以治療的急性淋巴細(xì)胞白血病的二期臨床中出現(xiàn)了兩名病人意外死亡事件，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)一度被終止,。雖然一周之后FDA批準(zhǔn)Juno可以重啟臨床試驗(yàn),，但是卻暗示了這一道路仍充滿曲折。 無論是久熱不止的PD-1和PD-L1抗體,，還是LAG3,、OX40等仍在路上的靶點(diǎn)，無一例外是圍繞如何恢復(fù)T細(xì)胞功能來進(jìn)行,，換句話說,，主要圍繞如何提高獲得性免疫系統(tǒng)能力,。固有免疫系統(tǒng)在腫瘤免疫治療中的作用,，卻長期沒有得到發(fā)揮。事實(shí)上在整個(gè)腫瘤浸潤區(qū)域,，巨噬細(xì)胞在腫瘤組織約占50%,，更重要的是巨噬細(xì)胞的數(shù)量同腫瘤的預(yù)后呈現(xiàn)反向聯(lián)系(圖1)，這進(jìn)一步說明巨噬細(xì)胞在腫瘤中有很重要的作用,。 最近在體外的研究中發(fā)現(xiàn)無論Rituximab還是Daratumumab,，都會(huì)通過ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis)對靶細(xì)胞進(jìn)行清除(圖2)。然而更有吸引力的是，巨噬細(xì)胞幾乎可以表達(dá)所有種類的FcγR,，這在一定程度上也降低了治療性抗體工程化的難度,。
雖然巨噬細(xì)胞具備殺傷腫瘤細(xì)胞的潛能，但是腫瘤組織浸潤區(qū)的巨噬細(xì)胞(tumor- associated macrophages,，TAMs) ,，卻充當(dāng)了幫兇的角色。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)CD47,，和巨噬細(xì)胞表面SIRPα結(jié)合,，直接導(dǎo)致TAM不但同腫瘤細(xì)胞和諧共處，而且還會(huì)通過促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管增殖,，抑制效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮作用,，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增和生長。 因此如果喚醒巨噬細(xì)胞,，恢復(fù)本能的殺傷作用,，并和獲得性免疫反應(yīng)的T細(xì)胞一起合作，定會(huì)取得比單一手段更優(yōu)的效果,。巨噬細(xì)胞的喚醒將通過阻斷CD47/SIRPα通路,、逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中抑制信號和抑制MDSC遷移三步來實(shí)現(xiàn) 喚醒AMT之CD47/SIRPα通路 CD47的發(fā)現(xiàn)要追溯到十多年前，當(dāng)時(shí)美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物學(xué)家,、該校干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所所長Irving Weissman發(fā)現(xiàn),，白血病細(xì)胞比起正常細(xì)胞來，會(huì)生成更多的CD47蛋白,。隨后發(fā)現(xiàn),，CD47蛋白同樣存在于很多健康細(xì)胞的表面，通過和巨噬細(xì)胞表面的SIRPα (Signal regulatory protein-α)結(jié)合來告訴巨噬細(xì)胞不要去“吞吃”(don’t-eat-me)它們,，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被清除,。當(dāng)細(xì)胞老化或病變時(shí)，細(xì)胞表面就會(huì)逐漸喪失CD47,，以幫助巨噬細(xì)胞識別并處理掉那些細(xì)胞,。 不幸的是，這個(gè)機(jī)制被癌癥細(xì)胞利用,，欺騙免疫系統(tǒng),。Weissman研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，幾乎每種類型的癌癥細(xì)胞表面都存在著大量的CD47蛋白,。研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，用抗體阻斷CD47蛋白，刺激免疫細(xì)胞識別出癌癥細(xì)胞,，成功地治愈了一些淋巴瘤和白血病,。Weissman研究團(tuán)隊(duì)堅(jiān)信，anti-CD47抗體還可以治療更多的癌癥，而不僅僅是血液癌癥,。
CD47潛在的風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn) 1. 安全性：紅細(xì)胞上有CD47高表達(dá),，因此會(huì)更容易優(yōu)先和CD47抗體藥物結(jié)合，把藥物富集在表面起到“儲水池”的作用,。因此,，藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先需要突破血小板對CD47抗體的“吸收池”作用，才能有效到達(dá)作用位置發(fā)揮作用,。 2. 打破紅細(xì)胞表面的“don’t-eat-me”信號,，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞清除紅細(xì)胞，誘發(fā)貧血癥狀,。 3. 即便最終突破進(jìn)入腫瘤浸潤區(qū),，在腫瘤微環(huán)境還有其他抑制信號會(huì)對免疫抑制。 逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中抑制信號—CSF1R 雖然CD47抗體可以重新喚醒巨噬細(xì)胞,，但是腫瘤浸潤區(qū)的巨噬細(xì)胞更多是發(fā)揮免疫抑制作用,。尤其是MDSCs (myeloid-derived suppressor cells)，可以通過高表達(dá)CSF1R來促使巨噬細(xì)胞選擇性忽視腫瘤細(xì)胞的存在,。CSF1R在健康組織中協(xié)助巨噬細(xì)胞抑制受損組織處的免疫反應(yīng),，同時(shí)通過促進(jìn)血管再生來加速愈合。但是在癌癥中這個(gè)功能卻被用來促進(jìn)腫瘤的生長,。因此,，除了直接解除靶細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的封印，還要通過靶向CSF1R來逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素,。 抑制MDSC遷移—CXCL12/CXCR4通路 MDSC可以通過CSF1R來使巨噬細(xì)胞陷入沉睡狀態(tài),，因此除了正面直接阻斷CSF1R之外，還可通過抑制MDSC遷移進(jìn)入腫瘤微環(huán)境區(qū)域,，來消除對巨噬細(xì)胞的抑制作用,。腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)趨化因子CXCL12促進(jìn)MDSC和巨噬細(xì)胞向腫瘤區(qū)域遷移，通過阻斷CXCL12/CXCR4通路,，減少腫瘤浸潤區(qū)域中的MDSC和促腫瘤特性的巨噬細(xì)胞數(shù)量,。此外在實(shí)體瘤中過表達(dá)的CXCL12還會(huì)導(dǎo)致腫瘤浸潤區(qū)域內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)一步抑制CD8+T細(xì)胞作用,。
參考文獻(xiàn)： 1. Pre-ClinicalDevelopment of a Humanized Anti-CD47 Antibody with Anti-Cancer TherapeuticPotential.2015 2. Macrophages arecritical effectors of antibody therapies for cancer. 2015 3. Immuno-oncologistseye up macrophage targets.2016 作者信息 千頌伊/郭 作者微信：yutian_004 |
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