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王若光教授專題之[生殖內(nèi)分泌](4)卵巢儲(chǔ)備功能(中篇)

 王若光 2021-08-05

最近,,我們的微信群里有很多醫(yī)生提出來(lái)該如何正確評(píng)估患者卵巢功能的問(wèn)題,,于是我們將王若光教授很久前指導(dǎo)我們的聊天記錄調(diào)出來(lái),做了整理,,希望能夠?qū)V大婦產(chǎn)科醫(yī)生有所幫助,。

病例來(lái)源:

2016.2.28

“天天向上”婦產(chǎn)群(一)

李荔

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望

王老師,都說(shuō)AMH(抗苗勒氏管激素)對(duì)于判斷卵巢功能比其它指標(biāo)更直接和準(zhǔn)確,,那么它確實(shí)具有特異性和敏感性嗎,?比如今天有一位33歲的患者來(lái)開(kāi)化驗(yàn)單,月經(jīng)不大好,,但是我沒(méi)有詳細(xì)問(wèn),,多次檢查早卵泡期FSH(卵泡刺激素)都是20mIU/ml以上,而AMH 為2.26ng/ml,,輔助生殖失敗一次,,這種情況怎么評(píng)判她的卵巢功能呢?

王若光 教授

[接上篇:王若光教授專題之[生殖內(nèi)分泌](3)卵巢儲(chǔ)備功能(上篇)

P(孕酮),、T(睪酮),、E2(雌二醇)的相關(guān)性

卵巢(孕、雄,、雌)激素是腺內(nèi)轉(zhuǎn)化激素,,決定女性生殖并與幾乎所有系統(tǒng)器官具有效應(yīng)關(guān)系和強(qiáng)大生物活性。孕烯醇酮通過(guò)二個(gè)途徑不斷芳香化轉(zhuǎn)化為雄激素和雌激素,。孕激素與雌激素具有多種拮抗作用和協(xié)同作用,,在妊娠黃體維持中,孕,、雌關(guān)系尤為密切,,并與雄激素具有協(xié)同作用,在妊娠維持中發(fā)揮作用,。

雌低雄低與卵巢功能減退相關(guān),。卵泡早期雌激素水平稍高于基礎(chǔ)值,排卵期及黃體期雌激素水平不夠,也多是卵巢儲(chǔ)備不足的表現(xiàn),。排卵期雌激素水平低于150pg/ml,,則表示雌激素過(guò)少。 

孕,、雄、雌激素的比例還與妊娠早,、中,、晚期妊娠維持有關(guān)。雌激素可增強(qiáng)子宮及內(nèi)膜蠕動(dòng)波,,是導(dǎo)致妊娠失敗的原因,。孕激素具有拮抗雌激素作用。雄激素也可以增加子宮張力并與雌拮抗,,在蠕動(dòng)波形成中發(fā)揮作用,,是維持妊娠成功的基礎(chǔ)。高雄狀態(tài)下妊娠失敗增加,,與雄激素影響的蠕動(dòng)波以及雄,、雌、孕關(guān)系的協(xié)調(diào)性不足導(dǎo)致種植維持困難有關(guān),,這可能是妊娠失敗率增加的因素之一,。相關(guān)內(nèi)容還可參閱我的另外文章王若光教授專題之[妊娠維持](1)雌激素與妊娠維持。 

T(睪酮)

我們認(rèn)為雄激素對(duì)于女性來(lái)說(shuō)同樣是激情的體現(xiàn)和基礎(chǔ),。有大量臨床病例可以證實(shí),,雄激素與幾乎所有兩性的生殖和全部系統(tǒng)、器官有關(guān),,包括與精神和情緒的穩(wěn)定有關(guān),。

雄激素低與DOR和POI、POF等相關(guān),,主要是低雄與卵巢纖維化,、卵泡閉鎖有關(guān)。我們的研究認(rèn)為,,雄激素對(duì)判斷卵巢儲(chǔ)備不足或功能減退十分關(guān)鍵,,低雄是卵巢儲(chǔ)備下降或功能不足的重要標(biāo)志。AMH,、性激素六項(xiàng)反映的卵巢功能減退有同向性,,與低雄所指向的卵巢功能下降或儲(chǔ)備不足具有相關(guān)性。

卵巢儲(chǔ)備低下的實(shí)質(zhì)是卵巢纖維化程度高,,我們認(rèn)為雄激素水平也是卵巢纖維化的重要指標(biāo)之一,。卵巢纖維化從卵泡進(jìn)行性閉鎖、卵巢血供下降到皮質(zhì)纖維化,這是不斷衰老的進(jìn)程,。雄激素增加卵巢血供,,改善卵巢血供利于改善卵巢功能。如果有增加雄激素生成的過(guò)程,,可能也是阻止卵巢纖維化衰老的過(guò)程,。這可能也是DHEA(脫氫表雄酮)應(yīng)用于卵巢反應(yīng)低下、卵巢早衰患者,,認(rèn)為可以改善卵巢功能和妊娠結(jié)局,,提高妊娠率的原因。雖然最近的觀察中并不支持DHEA具有改善卵巢功能和妊娠率的作用,,但我們認(rèn)為仍然值得進(jìn)一步研究,。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮,、雌二醇的重要物質(zhì),,有文獻(xiàn)認(rèn)為其能增強(qiáng)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性,增加卵泡的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1水平,,使婦女隨年齡而下降的DHEA水平得到代償且還有一定的免疫調(diào)節(jié)作用,,可以改善卵子和胚胎質(zhì)量,提高自然妊娠率,。中藥山藥,,穿龍薯蕷(野山藥)中含有的薯蕷皂苷,就是DHEA,,是合成性激素的基本原料,,我幼時(shí)在山上常常采挖。

增加雄激素因素,,可能增加卵巢儲(chǔ)備和血供,,是否利于從竇前卵泡庫(kù)中喚醒卵泡進(jìn)入竇前卵泡群,從而增加卵巢儲(chǔ)備,,這些需要更多的研究,,我們的相關(guān)研究工作獲取更多證據(jù)也正在進(jìn)行中。

低雄者,,妊娠維持過(guò)程,,我們研究觀察到易出現(xiàn)大月份流產(chǎn)、早產(chǎn)等,,讓人痛惜,,提示雄激素不但在卵巢周期、妊娠早期維持具有作用,,對(duì)中,、晚期妊娠維持仍發(fā)揮作用,。這可能與雌激素水平相對(duì)高或效應(yīng)放大后導(dǎo)致的前列腺素合成增加有關(guān)。

女性檢測(cè)出現(xiàn)“高雄”,,或具有高雄癥狀時(shí),,需要檢查雄激素四項(xiàng)AND(雄烯二酮),DHEA(脫氫表雄酮),,SHBG(性激素結(jié)合球蛋白),,T(睪酮)及腎上腺皮質(zhì)激素及其變化,以及附件區(qū)或腎上腺區(qū)的占位病變,,一些典型病例需要注意21-羥化酶是否異常,。

區(qū)分長(zhǎng)期低促與卵巢功能減退

有時(shí)候長(zhǎng)期低促與卵巢功能減退并不易區(qū)分,我們認(rèn)為,,要從多個(gè)方面分析,。如果合并有高雄癥狀既需要檢查雄激素四項(xiàng)[AND(雄烯二酮),、DHEA(脫氫表雄酮),、SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)、T(睪酮)]及腎上腺皮質(zhì)激素等,。PRL,、AMH、INH-B均可協(xié)助判斷,。如果一定要區(qū)分,,通過(guò)一些試驗(yàn)進(jìn)行區(qū)分是基于低促(中樞性閉經(jīng))判斷時(shí)使用更放心,我們臨床在一些受孕迫切病例中有使用過(guò),,達(dá)到診斷治療雙重目的,;如果已經(jīng)卵巢功能減退,再用則存在顧慮,,這些試驗(yàn)如下:

①克羅米芬刺激試驗(yàn)(CCCT):CCCT 是在月經(jīng)周期的第5~9天服用克羅米芬(CC)100mg/d,,于月經(jīng)周期的第3天、第10 天測(cè)定血清FSH水平,,若FSH>10u/L,,或兩次FSH之和≧26u/L,則預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能下降,。

②外源FSH刺激試驗(yàn):在單次給予標(biāo)準(zhǔn)劑量FSH后,,若E2和INH-B升高,則提示FSH敏感的卵泡池狀態(tài)良好,。該實(shí)驗(yàn)和AFC的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng),,有人認(rèn)為此檢測(cè)的可靠性有待斟酌。

③促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a 刺激試驗(yàn)(GAST):GAST是在月經(jīng)周期第2或3天使用超生理劑量的短效GnRH-a制劑1 次,,并于給藥前和給藥后24h分別檢測(cè)血清FSH,、E2水平。若在GnRH-a刺激24h后血清FSH水平>10IU/L或給藥前后血清FSH水平之>26IU/L,血清E2水平的增值<180pmol/L,、血清E2增幅<1倍,,為GAST異常,預(yù)示卵巢儲(chǔ)備下降和卵巢反應(yīng)不良,。但費(fèi)用貴,,限于IVF患者,不作為常規(guī)的方法,。

2

AMH與卵巢功能

抗苗勒氏管激素(AMH)主要由竇前卵泡(初級(jí),、次級(jí)卵泡)和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌,已確定是卵泡和卵巢老化的敏感指標(biāo),,在最后一次月經(jīng)前5年就開(kāi)始下降,。

血清AMH水平具有一定的穩(wěn)定性,不隨月經(jīng)周期而波動(dòng),,能反映始基卵泡發(fā)育成竇狀卵泡的水平,,是目前評(píng)估卵泡總體數(shù)量(包括靜息卵泡)的唯一潛在標(biāo)志。通過(guò)血清AMH水平能夠初步判斷卵巢內(nèi)是否存留卵泡,,是早期準(zhǔn)確反映卵巢儲(chǔ)備功能的理想指標(biāo),。

其實(shí)做科研時(shí)大家都知道,AMH也算是一個(gè)老舊指標(biāo),,只是單獨(dú)依靠AMH判斷并不能完全達(dá)到要求,。特別是對(duì)于軸性(丘腦-垂體)或低促性原因?qū)е碌穆殉补δ芟陆担脖憩F(xiàn)為典型的低雌系列的臨床癥狀,,也可導(dǎo)致卵巢縮小,,竇卵泡減少,AMH可以下降,。但并不是真正的卵巢功能下降,,只是與竇卵泡的數(shù)量太少有關(guān),軸性或低促時(shí)卵巢影像也會(huì)明顯縮小,,但其本身可能是正常的,,只要恢復(fù)性軸節(jié)律時(shí)也可以看到AMH測(cè)值又會(huì)恢復(fù)到正常水平。

在PCOS狀態(tài)下,,卵泡具有活力時(shí),,AMH會(huì)升高,這可能是一個(gè)適應(yīng)性升高,。而PCOS狀態(tài)下,,我們的研究認(rèn)識(shí),也是一個(gè)消耗卵巢資源的過(guò)程,。PCOS有二種情況,,即一部分病例卵泡具有活性,,符合PCOS卵巢局部功能亢進(jìn)的說(shuō)法,而另有一部病例沒(méi)有活性,,無(wú)法發(fā)育,,可表現(xiàn)為卵巢功能減退。

因此,,AMH與卵巢功能具有較高的一致性,,但需要具體分析。卵巢功能的判斷不能僅靠AMH,,需要多指標(biāo),、多個(gè)性周期,以及不同性周期時(shí)間點(diǎn)等綜合判斷,。結(jié)合FSH,、雄激素、雌激素以及孕,、雄,、雌激素之間的協(xié)調(diào)性,卵巢和性軸激素之間的協(xié)調(diào)性,,卵巢容積等影像特征,,竇卵泡數(shù)等等綜合判斷,,才更能利于正確或準(zhǔn)確判斷,。抑制素-B也是臨床可用指標(biāo)。

3

INH與卵巢功能

竇卵泡為INH的主要來(lái)源,,INH是較為可靠的早期預(yù)測(cè)POF的指標(biāo)之一,。研究發(fā)現(xiàn)POF患者月經(jīng)周期第3天的血中INH水平的下降要早于FSH的升高,提示血INH可作為預(yù)測(cè)卵巢功能衰退的可靠指標(biāo),,而垂體分泌的FSH僅為間接指標(biāo),。但是,近期研究已經(jīng)不太支持使用抑制素B(inhibin,,INH-B)判斷卵巢功能了,。

4

抗體與卵巢功能

抗卵巢抗體(AOA)、腎上腺皮質(zhì)抗體(ACA),、抗顆粒細(xì)胞膜抗體,、類(lèi)固醇細(xì)胞抗體(SCA)、透明帶(ZP)抗體和抗卵漿抗體,、硒結(jié)合蛋白1(SBP1),、醛脫氫酶家族成員(ALDH1A1),自身免疫性疾病如干燥綜合征相關(guān)抗體等與POF發(fā)生發(fā)展有關(guān),。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15(BMP-15)是一種生長(zhǎng)因子,,來(lái)源于卵母細(xì)胞,。文獻(xiàn)認(rèn)為BMP-15在卵泡發(fā)育和早期胚胎中持續(xù)表達(dá),在胚胎基因組激活前消失,,這說(shuō)明BMP-15可能在生殖過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,。BMP-15在卵巢局部通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌的形式到達(dá)作用位點(diǎn),對(duì)顆粒細(xì)胞,、卵泡膜細(xì)胞及卵母細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控,,影響優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和閉鎖卵泡的形成,從而調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)和退化,。此外,,它是卵丘細(xì)胞膨脹過(guò)程中的關(guān)鍵因素,通過(guò)誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體而發(fā)揮作用,。許多學(xué)者通過(guò)對(duì)卵巢早衰患者BMP-15基因錯(cuò)義突變的研究,,提出可以將篩選BMP-15基因突變做為預(yù)測(cè)卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

除此之外,,經(jīng)研究證實(shí)也可通過(guò)遺傳改變的X染色體,、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)估,。隨著卵巢基因?qū)用娴难芯坎粩嗌钊?,通過(guò)基因診斷作為對(duì)卵巢早衰的預(yù)測(cè)指日可待。  

本話題分為上,、中,、下三篇,此為中篇,,各位網(wǎng)友進(jìn)入本公眾號(hào)后,,可查閱上篇及下篇。

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