8月22日,，來自倫敦癌癥研究所Christopher Lord教授的科研團隊在胃腸病領(lǐng)域頂級期刊《Gut》雜志上刊登了一項關(guān)于食管癌治療的突破性發(fā)現(xiàn)（1）,，他們可能找到了食管癌的軟肋。

他們發(fā)現(xiàn),，通過使用小分子干擾RNA抑制靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的活性,，可以顯著抑制MYC/ERBB2基因活性上調(diào)的食管癌細胞的增殖。同時,，研究人員還發(fā)現(xiàn)，目前FDA已經(jīng)批準的用于治療多種癌癥的BTK抑制劑ibrutinib,，同樣可以顯著抑制食管癌細胞的增殖,，并且與小分子干擾RNA活性相當。

由于近半數(shù)的食管癌患者體內(nèi)都會出現(xiàn)MYC/ERBB2基因活性上調(diào)（2）,。這意味著,，近半數(shù)的食管癌患者將有望從這一發(fā)現(xiàn)中受益。

Lord教授

食管癌是一種在發(fā)展中國家屬常見腫瘤,，我國更是食管癌發(fā)生大國,。2014年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料顯示，我國食管癌患者人數(shù)已經(jīng)占到了全球患者的一半,，同時,，全球近45萬死亡病例中，有49%發(fā)生在我國（3）,。特別地,，河南,、四川、福建和廣東等都是我國食管癌高發(fā)地區(qū),，河南安陽,、河北邯鄲以及晉東南地區(qū)食管癌死亡率常年居高不下。

而由于食管癌侵襲性特別強,，大多數(shù)患者確診時就已經(jīng)是中,、晚期了，無法進行手術(shù)治療,。而就算有小部分患者可以進行手術(shù)治療,，食管癌術(shù)后的復發(fā)率也非常高。此外,，除了手術(shù)之外,，食管癌目前可用的臨床治療方案非常有限。因此,，食管癌患者總體的5年生存率只有19%（4）,。

食管癌常見的臨床癥狀

食管癌可以分為食管腺癌（EAC）以及食管鱗癌（ESCC）兩大類。目前對于EAC的治療有基于順鉑,，紫杉烷類,，喜樹堿類的化療。同時,，化療無效的EAC患者還有一些靶向藥物可以選擇,，例如靶向抗血管內(nèi)皮生長因子受體的ramucirumab，盡管這些治療方案的效果并不是很好（5）,。

而對于ESCC,，除了化療之外目前還沒有靶向藥物被批準用于ESCC的治療。也就是說,，一旦一線化療方案失敗,，將沒有任何治療方案可供ESCC患者選擇。但是,，偏偏90%的食管癌患者都屬于ESCC（3）,。因此，尋找食管癌治療新方案是非常必要的,，尤其對那些無藥可用的ESCC患者,。

Lord教授長期致力于食管癌的研究。而為了找到合適的治療食管癌的藥物,，Lord教授的想法非?！昂唵未直薄＜热?，癌細胞是由基因突變產(chǎn)生的,，同時,，癌細胞的生長增殖往往很依賴于某些活性上調(diào)的基因，即促癌基因,，而正常的細胞不會,。那么，這些癌細胞所依賴的基因,，以及其控制的下游通路同時也是治療癌癥很有希望的靶點,。

而為了找到這些潛在的靶點，Lord教授的做法更加“簡單粗暴”,。首先,，Lord教授選擇了17種常見的食管癌細胞系（包括8中EAC細胞系以及9種ESCC細胞系）進行實驗。收集了這17種常見的食管癌細胞的基因數(shù)據(jù),，并按癌細胞內(nèi)促癌基因的類型進一步將這些細胞分類,。例如，MYC基因活性上調(diào)的癌細胞歸為一類,。

隨后,，Lord教授直接用80種臨床上常用的或者處于研發(fā)后期的抗癌藥物來處理這些細胞（這些藥物的作用靶點是完全不同的），以收集不同類型的食管癌細胞對于這些藥物的敏感性數(shù)據(jù),。同時,，Lord教授還找到了714種已知的靶向與癌癥相關(guān)激酶的小分子干擾RNA（6），同樣用這些小分子干擾RNA處理所有不同類型的細胞,，以收集癌細胞對這些激酶調(diào)控的基因的依賴性數(shù)據(jù),。

通過整合這些數(shù)據(jù)Lord教授發(fā)現(xiàn)，常見的促癌基因MYC活性上調(diào)的食管癌細胞對于靶向布BTK的小分子干擾RNA異常敏感,。靶向BTK的小分子干擾RNA可以顯著抑制MYC基因活性上調(diào)癌細胞的生長增殖,。

由于FDA已經(jīng)批準BTK抑制劑ibrutinib用于多種的癌癥治療（7,8），同時,，已知ibrutinib還能直接抑制促癌基因ERBB2的活性（9）,。因此Lord教授便同時測試了ibrutinib對于MYC以及ERBB2基因活性上調(diào)的食管癌細胞的效果。

結(jié)果,，Lord教授驚喜的發(fā)現(xiàn)，ibrutinib與靶向BTK的小分子干擾RNA效果相似,，同樣可以顯著抑制MYC基因活性上調(diào)食管癌細胞的生長增殖,。不僅如此，對于ERBB2基因上調(diào)的食管癌細胞,，ibrutinib同樣有效,。

最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)了ibrutinib抑制MYC或者ERBB2基因上調(diào)癌細胞的機制,。ibrutinib可以選擇性誘導MYC以及ERBB2基因活性上調(diào)的癌細胞在有絲分裂時,，停止在G1期,，隨后引發(fā)癌細胞凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用,。

由于ibrutinib此前已經(jīng)被FDA批準用于其他類型癌癥的治療,。所以ibrutinib的安全劑量范圍是已知的。因此,，Lord教授已經(jīng)開始進行二期臨床試驗,，進一步驗證ibrutinib對于MYC以及ERBB2基因活性上調(diào)患者的有效性。

同時,，此前的研究表明,，ERBB2基因在11%的ESCC患者以及32%的EAC患者中活性顯著上調(diào)。而MYC基因活性同樣在23%的EAC患者以及32%的ESCC患者體內(nèi)上調(diào)（2）,。這意味著,，一旦ibrutinib在人體實驗中被證明有效，那么近半數(shù)的食管癌患者將會從中受益,。

總的來說,，這一發(fā)現(xiàn)無疑是非常重要的。此前研究表明,，無論是化療還是僅有的針對EAC的靶向治療,，患者的無進展生存期都在7個月左右（10）。因此,，大部分患者在治療過程中會經(jīng)歷癌癥的復發(fā),。而此時，占比90%的ESCC患者已經(jīng)無藥可用,。這也可能是食管癌5年生存率如此低的一個重要原因,。我們也期待ibrutinib能在針對食管癌的二期臨床中取得良好效果。

參考資料：

1.http://dx./10.1136/gutjnl-2017-314408

2.Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma[J]. Nature, 2017, 541(7636): 169-175.

3.World Cancer Report 2014[M]. World Health Organization, 2014.

4.Rustgi A K, El-Serag H B. Esophageal carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.

5.Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study[J]. Annals of Oncology, 2004, 15(12): 1773-1781.

6.Campbell J, Ryan C J, Brough R, et al. Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines[J]. Cell reports, 2016, 14(10): 2490-2501.

7.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32–42.

8.Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507–16.

9.Grabinski N, Ewald F. Ibrutinib (ImbruvicaTM) potently inhibits ErbB receptor phosphorylation and cell viability of ErbB2-positive breast cancer cells. Invest New Drugs 2014;32:1096–104.

10.Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.