近日,，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的免疫學(xué)教授Frederic Geissmann團(tuán)隊在最新一期的《自然》雜志上，刊登了他們在神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域取得的突破性成果,。

他們發(fā)現(xiàn),，攜帶常見致癌突變BRAF(V600E)的小膠質(zhì)細(xì)胞（定殖在大腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞），可以直接導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病,！最讓人激動的地方在于,，采用BRAF抑制劑可以延緩小鼠神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[1]，目前已有多種BRAF(V600E)抑制劑獲批用于治療癌癥,。

Frederic Geissmann教授

一直以來,，科學(xué)家們對阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病都束手無策,，其中最主要的原因是,，我們不知道神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的根本機(jī)制,！雖然研究人員在神經(jīng)退行性疾病患者大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，但是這種活躍究竟是好是壞,，還沒有人能說清,。

有人認(rèn)為，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以幫助修復(fù)受損的神經(jīng)元,，也有人認(rèn)為神經(jīng)元就是被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞損壞的,。Geissmann教授團(tuán)隊的研究表明，攜帶致癌基因突變的小膠質(zhì)細(xì)胞不是對神經(jīng)元損傷作出反應(yīng),，而是直接引起神經(jīng)元損傷,！這一結(jié)果挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)思維，開辟了診斷和治療神經(jīng)退行性疾病的新途徑,！

Geissmann教授研究巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞起源和發(fā)育十余年,，他認(rèn)為巨噬細(xì)胞在癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用，因此有必要搞清楚背后的機(jī)制,。他涉足神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域純屬偶然,。

早在2012年之前，Geissmann教授在研究人體巨噬細(xì)胞起源的時候發(fā)現(xiàn),，雖然造血干細(xì)胞（HSC）可以分化成所有類型的血細(xì)胞,，但是巨噬細(xì)胞并不是全部由造血干細(xì)胞分化而來。一些巨噬細(xì)胞在造血干細(xì)胞出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在于胚胎里了,，它是由胚胎卵黃囊（yolk sac）中的一種我們從前并不知道的紅系-髓系前體細(xì)胞（erythro-myeloid progenitors,，簡稱EMPs）發(fā)育而來。Geissmann教授團(tuán)隊的這一顛覆認(rèn)知的重要發(fā)現(xiàn),，于2012年刊登在頂級期刊《科學(xué)》上[2],。

當(dāng)然，Geissmann教授的這一發(fā)現(xiàn)看上去好像和我們這篇文章沾不上邊,。不過機(jī)緣巧合,，讓Geissmann教授有了大發(fā)現(xiàn)。

研究癌癥的科學(xué)家應(yīng)該都知道組織細(xì)胞增多?。╤istiocytosis）,，這種病病因還不是很明確，但這個病其中的一個表現(xiàn)是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞異常增殖,，像極了癌癥,。因此，這個病一直由腫瘤專家治療,。

近年來有研究發(fā)現(xiàn),，約50%的組織細(xì)胞增多病患者的巨噬細(xì)胞攜帶BRAF(V600E)致癌突變[3]，而這部分患者在發(fā)病多年之后，會患神經(jīng)退行性疾病[4],。

這就讓人好奇了,！要知道BRAF(V600E)基因突變，可是經(jīng)常出現(xiàn)在諸如黑色素瘤,、結(jié)腸癌,、甲狀腺癌等各種癌癥中的呀！就在這一剎那之間,，Geissmann教授意識到神經(jīng)退行性疾病與癌癥之間可能有某種聯(lián)系,。

「如果神經(jīng)退行性疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞引起的、類似于組織細(xì)胞增多病的克隆性增殖性疾病,，或者簡單地說,，它是小膠質(zhì)細(xì)胞癌變引起的疾病，那么患者的獲益將是巨大的,，」Geissmann教授接受說,，「因?yàn)槲覀円呀?jīng)有檢測和治療的潛在手段?！筟5]

然而奇怪的是,，在查閱資料之后，他們發(fā)現(xiàn)之前已經(jīng)有研究表明,，造血干細(xì)胞中如果存在BRAF(V600E)致癌突變,，只會導(dǎo)致白血病等癌癥，并不會引起神經(jīng)退行性疾病[6,，7]。

這個時候,，Geissmann教授在巨噬細(xì)胞起源領(lǐng)域的造詣就要起到很大的作用了,。Geissmann教授團(tuán)隊很快意識到，大腦里的巨噬細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）不是造血干細(xì)胞發(fā)育而來的,，應(yīng)該是卵黃囊中的紅系-髓系前體細(xì)胞發(fā)育而來,。同樣的，與組織細(xì)胞增多病密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞可能也是來自于此,。

為了驗(yàn)證這個假設(shè),，Geissmann教授帶領(lǐng)團(tuán)隊，與MSKCC治療組織細(xì)胞增多癥的專家Omar Abdel-Wahab合作,，一起開展了相關(guān)的研究,。

他們首先設(shè)計了一種基因工程小鼠，讓BRAF(V600E) 突變基因只存在于小鼠胚胎卵黃囊中的紅系-髓系前體細(xì)胞中,。當(dāng)小鼠出生并慢慢長大后,，研究人員持續(xù)觀察他們的行為、病理損傷的變化。同時,，他們還改造了胚胎的造血干細(xì)胞（HSC）基因,，不過BRAF(V600E) 突變要么讓小鼠在胚胎期就死掉了，要么就在成年時產(chǎn)生了腫瘤,。

他們發(fā)現(xiàn),，帶有突變基因的小鼠的神經(jīng)退行損傷進(jìn)展緩慢，直到4-5月齡時,，這種小鼠才表現(xiàn)出輕微的運(yùn)動障礙,，比如單側(cè)后肢反射消失、步幅減小,。之后隨著小鼠月齡增加,，小鼠逐漸表現(xiàn)出神經(jīng)退行性疾病特征，9個月時,，60%的基因突變小鼠完全癱瘓,。

這再次證實(shí)了Geissmann教授2012年的研究成果，巨噬細(xì)胞不僅僅是來自于造血干細(xì)胞,，小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)該是由紅系-髓系前體細(xì)胞發(fā)育而來,。

a、造血干細(xì)胞發(fā)生基因突變導(dǎo)致癌癥,；

b,、紅系-髓系前體細(xì)胞發(fā)生基因突變導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病

對小鼠病理損傷檢測發(fā)現(xiàn)，基因突變的小鼠,，在1月齡時,，小膠質(zhì)細(xì)胞就表現(xiàn)出活化的現(xiàn)象，但此時卻沒有出現(xiàn)神經(jīng)元損傷,；6月齡時,，大量的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生增生、神經(jīng)元損失,、淀粉樣前體蛋白沉淀等神經(jīng)變性特征,，這些特征跟組織細(xì)胞增多癥患者中看到現(xiàn)象極為相似！

為了進(jìn)一步探究小鼠的這些神經(jīng)退行性癥狀是否依賴于BRAF(V600E)突變,，研究人員分別在小鼠1月齡和3月齡時,，給小鼠喂食BRAF抑制劑，并觀察小鼠的行為,、病理損傷變化,。

他們發(fā)現(xiàn)1月齡時使用BRAF抑制劑治療，推遲了神經(jīng)退行性癥狀的發(fā)生,，兩種情況都緩解了疾病的進(jìn)展,。80%的采用抑制劑治療的基因突變小鼠,，到9月齡時仍然存活，并只表現(xiàn)出輕微的神經(jīng)退行性癥狀,。對這些小鼠的病理損傷檢測發(fā)現(xiàn),，BRAF抑制劑減少了小鼠的病理損傷!

之后，研究人員又進(jìn)行了深入的分析,，他們發(fā)現(xiàn),，原來基因突變的小膠質(zhì)細(xì)胞中，與細(xì)胞增殖分化有關(guān)的ERK蛋白被激活,，這導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞的過度增殖,、同時發(fā)生形態(tài)變化。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn),，與正常小鼠相比,，基因突變小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中，有8000多個基因表達(dá)發(fā)生了變化,，其中80%左右的基因表達(dá)上調(diào),，包括癌基因Ras的激活、致炎因子的表達(dá)等,。

也就是說BRAF(V600E)基因突變通過激活ERK,，驅(qū)動小膠質(zhì)細(xì)胞過度增殖，改變了小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá),，產(chǎn)生各種炎癥因子,，進(jìn)而導(dǎo)致了神經(jīng)元的損傷、局部基質(zhì)的重塑,，最終表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病癥狀,！

為了驗(yàn)證他們在小鼠中的結(jié)果，研究人員還搜集到了5名組織細(xì)胞增多癥患者的腦組織活檢樣本,，進(jìn)行相關(guān)的檢測,。令人高興的是，組織細(xì)胞增多癥患者的檢測結(jié)果與小鼠試驗(yàn)的結(jié)果一致,！

Elvira Mass博士

論文的第一作者Elvira Mass博士表示，巨噬細(xì)胞就像人體組織的清潔工,，它能夠從血液中進(jìn)入各個組織,，在那里收集機(jī)體產(chǎn)生的各種垃圾，比如細(xì)胞碎片,、入侵的病原體等,。通常情況下，巨噬細(xì)胞辛勤地打掃機(jī)體產(chǎn)生的垃圾,，給機(jī)體營造良好的環(huán)境,。但是，有時這類細(xì)胞會因過度激活而用力過猛，把一些不該清除的東西也給清除掉了,，那就會造成大麻煩,。

這項(xiàng)研究，不但提供了神經(jīng)退行性疾病的新病因,，更讓人激動的是,，給治療這類疾病提供了一種可能的藥物——BRAF抑制劑！

目前,，BRAF抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療BRAF基因突變的癌癥,。由于小膠質(zhì)細(xì)胞在小鼠和組織細(xì)胞增多癥患者的神經(jīng)退行性特征是相似的，所以,，研究人員希望,，BRAF抑制劑也能用于治療人類的疾病。

不過,，Geissmann教授表示,，由于血腦屏障的存在，這些藥物還不能很好地進(jìn)入大腦,。所以需要對這些藥物進(jìn)行改進(jìn),，以提高其潛在的療效。

如果Geissmann教授的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步在人體內(nèi)證實(shí),，也許在不久的將來,，阿爾茲海默氏病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者，可能也會走進(jìn)腫瘤醫(yī)生的門診,，接受抗癌藥物的治療,。正如Geissmann教授所言，作為神經(jīng)退行性疾病治療我們可能束手無策,，但是作為癌癥治療至少還有有效的檢測和治療手段,。

參考資料：

[1]http://www./nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23672.html

[2] Schulz C, Perdiguero E G, Chorro L, et al. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells[J]. Science, 2012, 336(6077): 86-90.

[3] Diamond E L, Durham B H, Haroche J, et al. Diverse and targetable kinase alterations drive histiocytic neoplasms[J]. Cancer discovery, 2016, 6(2): 154-165.

[4] Lachenal, F. et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim–Chester disease: report of 6 cases and systematic review of the literature. J. Neurol. 253, 1267–1277 (2006). 

[5] https://www./blog/neurodegenerative-disease-kind-cancer

[6] Berres, M. L. et al. BRAF-V600E expression in precursor versus di erentiated dendritic cells de nes clinically distinct LCH risk groups. J. Exp. Med. 211, 669–683 (2014). 

[7] Chung, S. S. et al. Hematopoietic stem cell origin of BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Sci. Transl. Med. 6, 238ra71 (2014).