摘要：研究發(fā)現(xiàn),，宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷關(guān)系密切。因此,，全面理解宮內(nèi)感染所導(dǎo)致的早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生機(jī)制,，有助于早期預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生，并改善已發(fā)生的此類腦損傷的早產(chǎn)兒的神經(jīng)預(yù)后,。本文就宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)系及最新研究進(jìn)展作一介紹,。

關(guān)鍵詞： 宮內(nèi)感染；早產(chǎn)兒腦損傷

 近年研究表明宮內(nèi)感染是導(dǎo)致“早產(chǎn)兒腦損傷”的重要原因,。而絨毛膜羊膜炎,、胎膜早破等是導(dǎo)致宮內(nèi)感染的重要原因。宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷的關(guān)系已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn),，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料均證明宮內(nèi)感染,、炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的重要因素,，并在胎盤組織的病理檢查中發(fā)現(xiàn)了微生物感染的證據(jù)。研究報(bào)道,，約有一半的宮內(nèi)感染發(fā)生腦白質(zhì)損傷的患兒,，經(jīng)尸體解剖后發(fā)現(xiàn)有菌血癥，是無(wú)腦損傷患兒的3倍,；宮內(nèi)感染己被認(rèn)為是發(fā)生胎膜早破,、絨毛膜羊膜炎和早產(chǎn)的重要原因。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制已成為圍生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn),。近年來(lái)國(guó)外研究認(rèn)為,，宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒腦損傷的重要危險(xiǎn)因素，可能影響早產(chǎn)兒腦部結(jié)構(gòu)的發(fā)育,。本文就對(duì)宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性,、其引起早產(chǎn)兒腦損傷的機(jī)制以及防治進(jìn)展等相關(guān)問(wèn)題作一介紹。

懷孕期間,，母親機(jī)體免疫系統(tǒng)為減少對(duì)胎兒體內(nèi)父源抗體的排異而處于免疫耐受狀態(tài),，同時(shí)，子宮蛻膜以及胎盤等亦會(huì)分泌大量?jī)?nèi)分泌因子抑制孕期母體的免疫系統(tǒng),，使得此時(shí)孕母的免疫力處于較長(zhǎng)段時(shí)間的低下狀態(tài),，對(duì)致病細(xì)菌或病毒的抑制較前大大減弱。因?yàn)榇藭r(shí)胎兒的免疫能力主要來(lái)自母體,，故胎兒的免疫力此時(shí)也處于低下,。由于孕婦在這一特殊時(shí)期的免疫狀態(tài)的變化，對(duì)孕婦和胎兒都容易受到多種病原體的影響,，進(jìn)而出現(xiàn)宮內(nèi)感染,。宮內(nèi)感染主要包括絨毛膜羊膜炎、羊膜腔內(nèi)感染以及胎盤炎癥等類型,，但這些類型中最常見的表現(xiàn)形式是絨毛膜羊膜炎,。

宮內(nèi)感染是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的重要因素，研究顯示,，絨毛膜羊膜炎可增加早產(chǎn)兒嚴(yán)重顱內(nèi)出血的發(fā)生率,，并且與早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化密切相關(guān)。宮內(nèi)感染是預(yù)測(cè)新生兒顱腦超聲或MRI異常及后期神經(jīng)系統(tǒng)異常包括腦性癱瘓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。孕母絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒發(fā)生腦室內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍,。母親羊水培養(yǎng)陽(yáng)性或有組織學(xué)異常的絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒其腦白質(zhì)損傷的發(fā)生率為65 ，而母親沒(méi)有宮內(nèi)感染證據(jù)的早產(chǎn)兒發(fā)生率僅為9%,。這些研究均表明了宮內(nèi)感染是早產(chǎn)兒腦損傷的重要發(fā)病因素,。

1.1 宮內(nèi)細(xì)菌感染與早產(chǎn)兒腦損傷宮內(nèi)細(xì)菌感染

如大腸桿菌、B族溶血性鏈球菌(GBS)、李斯特菌等亦與胎)L／新生兒選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)損傷以及腦性癱瘓的發(fā)生有一定的相關(guān)性,。GBS感染居細(xì)菌性宮內(nèi)感染第一位,，圍生期GBS腦炎發(fā)生率高，其中的25 ～5O 留有智力低下,、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,。研究表明，GBS感染可引起磷脂酶A 及細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)一1,、IL一6,、IL-8,、IL一12等的釋放,，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物刺激羊膜及蛻膜細(xì)胞激活細(xì)胞免疫系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤壞死因(tumor necrosis factor，TNF),，上述炎性細(xì)胞因子直接影響發(fā)育中的腦白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞,，參與宮內(nèi)感染引起的新生兒腦白質(zhì)損傷。

1.2 宮內(nèi)病毒感染與早產(chǎn)兒腦損傷

人類巨細(xì)胞病毒感染(CMV)是宮內(nèi)感染中最常見的病毒之一,，當(dāng)胎盤因母親本身的相關(guān)性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、高血壓、糖尿病,、先兆子癇等)而發(fā)生血管炎或絨毛膜羊膜炎等損傷時(shí),，有穿透胎盤能力的病毒，如CMV,、腺病毒,、腸道病毒等便可通過(guò)胎盤直接傳播至胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致胎)L／新生兒腦損傷,。目前認(rèn)為導(dǎo)致腦癱最常見的病毒為CMV,，國(guó)外資料表明，約5 ～10的腦癱可能與先天性巨細(xì)胞病毒感染有關(guān),。近年來(lái)研究顯示,，EB病毒和微小病毒B19與新生兒腦損傷相關(guān)，McMichael等,。 將339例腦癱患兒與594名健康新生兒篩查血樣進(jìn)行回顧性研究提示,，腦癱組患兒EB病毒檢出比例明顯高于正常組患兒。

1.3 宮內(nèi)感染時(shí)間與腦損傷關(guān)系 

不同孕期發(fā)生的宮內(nèi)感染對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生不同影響,。妊娠早期感染可導(dǎo)致胚胎細(xì)胞分化異常,，直接抑制細(xì)胞的有絲分裂，使染色體斷裂,、畸變,，直接導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)。妊娠中期感染可直接損傷胎兒神經(jīng)元和影響腦室區(qū)神經(jīng)元向大腦皮質(zhì)遷移,，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)發(fā)育異常,。孕中晚期，由于腦白質(zhì)不成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)多種病理性損傷刺激較為敏感性,，一旦發(fā)生宮內(nèi)感染,，所釋放大量細(xì)胞因子造成的這些細(xì)胞損傷可導(dǎo)致認(rèn)知和行為的異常。

宮內(nèi)感染期間,，孕婦體內(nèi)炎癥因子TNF—a和IL一6水平明顯上升,，影響早期胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，炎癥因子水平升高在腦損傷與圍生兒不良結(jié)局中扮演著重要角色 ,。大量研究證實(shí)炎癥反應(yīng)在宮內(nèi)感染致腦損傷中發(fā)揮著核心作用,。炎性因子可激活腦內(nèi)磷脂酶A2，降解膜磷脂,，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能,，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞膜及細(xì)胞器,；激活谷氨酰胺受體,，誘導(dǎo)一氧化氮與氧自由基生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,；激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,，刺激其凝血活性，抑制其抗凝血,、纖溶作用,，引起血管內(nèi)細(xì)胞黏附、聚集,，血栓形成最終導(dǎo)致顱內(nèi)出血,。炎性因子可使少突膠質(zhì)前體細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，而引起髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育,，因此少突膠質(zhì)細(xì)胞減少和髓鞘形成障礙,，導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷。Armstrong—Wells等研究顯示,，胎膜早破母親分娩的新生兒出生時(shí)臍血炎癥細(xì)胞因子IL一1,、IL一6、IL一8,、TNF—a水平明顯增高,，并與生后6月神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局密切相關(guān)，提示細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在宮內(nèi)感染所致腦損傷中發(fā)揮著重要作用,。小劑量致炎物質(zhì)即可引起胎兒腦組織中IL-1,、TNF—a,、COX一2的micrRNA 表達(dá)增加及toll樣受體(TLRs)的激活l2 如TLR4，該受體可激活核轉(zhuǎn)錄因子J3(NF—IcB),，從而轉(zhuǎn)錄激活一系列細(xì)胞因子,、趨化因子，如IL一6,、TNF一12等,，導(dǎo)致由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等所組成的先天固有免疫應(yīng)答激活,，增加血腦屏障對(duì)T細(xì)胞的通透性,，增強(qiáng)腦組織的免疫答，產(chǎn)生更多促炎,、抗炎因子,；同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞本身也可產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，如IL一1,、TNF一0t,、IFN等,。這些急性炎癥反應(yīng)作為腦組織的免疫應(yīng)答,，可以使腦部組織抵抗外來(lái)物質(zhì)，但長(zhǎng)時(shí)間的炎癥反應(yīng)將最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡,。

2.2 宮內(nèi)感染與缺氧缺血的協(xié)同作用 

當(dāng)機(jī)體彌漫性急性缺氧以后,，早產(chǎn)兒的免疫系統(tǒng)感受到刺激從而快速啟動(dòng)。在這一過(guò)程中大量炎性細(xì)胞被活化,，免疫失衡會(huì)使得神經(jīng)元細(xì)胞大量損傷或死亡,。小膠質(zhì)細(xì)胞則逐步填充大腦，導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生,。目前研究己證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育中的大腦炎癥反應(yīng)的發(fā)展中發(fā)揮了重要作用,，與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)軟化相關(guān)，在腦室周圍白質(zhì)發(fā)展時(shí)的大量出現(xiàn)且可被檢測(cè)到,。另一方面,，當(dāng)宮內(nèi)感染導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)存在時(shí)，胎兒或早產(chǎn)兒未發(fā)育成熟的大腦對(duì)缺氧缺血的敏感性較前會(huì)明顯增加,，降低了缺氧缺血導(dǎo)致腦損傷的閾值而加重腦損傷,。郝玲等研究結(jié)果認(rèn)為宮內(nèi)感染早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與其腦血流降低、腦灌注不足有關(guān),。關(guān)于宮內(nèi)感染降低胎兒腦血流灌注的機(jī)制,，Elovitz等 研究結(jié)果顯示，在胎膜早破新生兒中,，宮內(nèi)感染的脂多糖暴露可引起胎兒血pH值,、SaOz含量明顯下降，導(dǎo)致回流至胎盤的血流量明顯下降，而回流至胎兒軀體,、心臟,、腎上腺的血流量明顯增加，造成大腦血供減少,，可增加缺氧缺血對(duì)神經(jīng)元的損害作用,。動(dòng)物研究也證實(shí)，缺氧聯(lián)合宮內(nèi)感染將顯著加重新生動(dòng)物腦損傷程度,。

2.3 宮內(nèi)感染與胎盤血液循環(huán) 

早產(chǎn)兒的腦血管發(fā)育未成熟,、腦室管膜存在解剖缺陷、少突膠質(zhì)細(xì)胞與軸突發(fā)育不完善以及內(nèi)源性保護(hù)因子缺如,，若發(fā)生宮內(nèi)感染,，微生物及其產(chǎn)物可刺激炎性細(xì)胞因子合成，干擾胎盤的血液循環(huán),，使胎兒腦血液供應(yīng)減少,，降低谷氨酸拮抗氧自由基損傷的保護(hù)作用。有報(bào)道,，絨毛膜羊膜炎所造成的胎盤低灌注狀態(tài)是導(dǎo)致24月齡時(shí)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的重要因素,。孕婦病毒感染時(shí)，病毒血癥可引起胎盤灶性或彌漫性絨毛膜炎及絨毛成熟障礙,，以及絨毛的出血性血管內(nèi)膜炎和壞死性動(dòng)脈炎,，病變絨毛互相粘連，甚至整個(gè)胎盤有散在鈣化灶,。由于胎盤成熟障礙,、絨毛鈣化、血栓形成等病理改變導(dǎo)致胎盤功能異常,，胎盤血流量減少,，胎兒缺血缺氧，可導(dǎo)致腦損傷,。

3.1 宮內(nèi)感染所致早產(chǎn)兒腦損傷的防治策略 

在現(xiàn)今的醫(yī)療條件下,，早產(chǎn)兒腦損傷一旦發(fā)生目前尚無(wú)特效治療，因此,，預(yù)防宮內(nèi)感染及聯(lián)合早期干預(yù)治療是防治宮內(nèi)感染后早產(chǎn)兒腦損傷公認(rèn)的的最有效的方法,。而早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生后應(yīng)做到早期診斷、早期干預(yù),，急性期對(duì)癥治療,，防止出現(xiàn)并發(fā)癥；恢復(fù)期盡早行功能鍛煉,，改善患兒預(yù)后,。

3.2 宮內(nèi)感染所致早產(chǎn)兒腦損傷防治展望 

目前有部分國(guó)外學(xué)者認(rèn)為,，抗生素在感染早期使用能延長(zhǎng)孕齡，降低圍生期新生兒的病死率,。但也有學(xué)者認(rèn)為,，產(chǎn)前應(yīng)用抗生素并未證明能降低早產(chǎn)的發(fā)生或改善預(yù)后，應(yīng)用抗生素治療可改善早產(chǎn)兒急性期的臨床表現(xiàn),，但未能改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,。在預(yù)防或減輕宮內(nèi)感染所致腦損傷的研究策略方面，己證實(shí)硫酸鎂具有減輕早產(chǎn)兒腦損傷及亞低溫治療足月兒可疑宮內(nèi)感染所致腦損傷的作用,。在宮內(nèi)感染所致腦損傷的動(dòng)物模型中,，已證實(shí)臍帶血干細(xì)胞、促紅細(xì)胞生成素以及其他的相關(guān)藥物可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù),，且有希望改善預(yù)后,。外源性抗炎細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞因子拮抗劑的應(yīng)用在預(yù)防宮內(nèi)感染后早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生方面也具有一定的臨床前景。