近日,，第59屆美國血液病學(xué)會（ASH）年會備受矚目。這次大會帶來了許多振奮人心的最新研究進(jìn)展,，其中不乏當(dāng)今癌癥治療領(lǐng)域的“明星技術(shù)”——CAR-T細(xì)胞療法,。多項(xiàng)CAR-T治療臨床成果相繼發(fā)布，表明了人類正在快速地實(shí)現(xiàn)對抗血液癌的重大轉(zhuǎn)變,。讓我們一起來看看一些最新的數(shù)據(jù)吧,。

全球首款上市CAR-T療法的最新進(jìn)展

諾華公司的Kymriah是全球首款上市的CAR-T療法，已獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童,、青少年B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）（25歲以下患者）。10月底,，諾華公司向FDA提交了該療法的另一個適應(yīng)癥上市申請,，用于治療不適于接受自體干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

在ASH大會上,，諾華宣布了該療法第二個適應(yīng)癥相關(guān)的最新進(jìn)展：復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受Kymriah輸注6個月后,，總體緩解率（ORR）為37%，完全緩解率（CR）為30%,，,，中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到。在第三個月,，完全緩解率（CR）為32%,，部分緩解率（PR）為6%，與第六個月保持一致,。

接受自體干細(xì)胞移植的患者和DLBCL亞型患者,，在歷史上均出現(xiàn)預(yù)后不良，但接受Kymriah治療后沒有任何患者接受干細(xì)胞移植,。

在安全性方面,，所有接受治療的患者中，體內(nèi)細(xì)胞被激活后發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的患者占58%,，發(fā)生任何級別的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者占21%,；此外，分別有27％,、20％和13％的患者發(fā)生持續(xù)超過28天的3/4級血細(xì)胞減少,、3/4級感染和3/4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。

第二款上市CAR-T療法的最新進(jìn)展

Yescarta是全球第二款獲審批上市的CAR-T療法,，由凱特公司開發(fā)，用于治療既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者,，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）,、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）,、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL,，TFL）,。

在ASH大會上，凱特公司公布了Yescarta相關(guān)的長期,、隨訪性數(shù)據(jù)：難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在進(jìn)行單次靜脈滴注Yescarta 1年后,，42%的患者達(dá)到持續(xù)緩解（中位隨訪時間15.4個月），其中40%的患者達(dá)到完全緩解,。在研究的早期,，4名患者在治療兩個月內(nèi)死亡，其中2名歸因于CAR-T細(xì)胞治療,，另外2名歸因于疾病進(jìn)展,。Yescarta輸注后6個月有10名患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中8名患者感染,，沒有觀察到與Yescarta相關(guān)的新發(fā)CRS或神經(jīng)學(xué)事件,。

數(shù)據(jù)顯示，一半以上的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者（59%）接受Yescarta 治療一年后還活著,，而現(xiàn)有治療方法的中位數(shù)生存期只有6個月,。

新型CAR-T療法bb2121

bb2121是一款在研的抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）CAR-T細(xì)胞療法，由bluebird bio公司開發(fā),，用于治療晚期復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤,。這是一款新型CAR-T療法，CAR-T細(xì)胞由每位患者自身的血細(xì)胞產(chǎn)生,，然后使用專有的編碼抗BCMA CAR的慢病毒載體進(jìn)行修飾,。

ASH會議公布了bb2121治療晚期復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的安全性和療效數(shù)據(jù)。21名復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者在接受劑量遞增bb2121抗BCMA CAR-T細(xì)胞輸注之前,，先接受環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案,。

數(shù)據(jù)顯示：17名患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，16名患者實(shí)現(xiàn)了至少一個非常好的部分緩解,，10名患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解或確認(rèn)的完全緩解,，中位無進(jìn)展生存期（PFS）在有效劑量群組中尚未達(dá)到，6個月和9個月的中位無進(jìn)展生存期分別為81％和71％,，3名在劑量遞增過程中獲得緩解的患者隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展,。安全性方面，主要的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）,。在劑量遞增階段,，71%（15/21）的患者經(jīng)歷CRS，大部分為1或2級,，有2名患者為3級,，經(jīng)治療后緩解,。

新型CAR-T療法MB-102

MB-102是一款抗CD123的在研CAR-T細(xì)胞療法，可以使患者T細(xì)胞識別和消除表達(dá)CD123的腫瘤,。目前,，Mustang Bio公司正在評估MB-102治療母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血病（AML）患者的安全性和療效,，并且在ASH大會上公布了最新進(jìn)展,。

這是一項(xiàng)單中心的I期臨床劑量遞增試驗(yàn)，目前納入了14名患者,，其中7名患者接受了治療,，6名為急性骨髓性白血病，1名為母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤,。數(shù)據(jù)顯示：高達(dá)2億CAR-T細(xì)胞的MB-102輸注是安全的,，沒有發(fā)現(xiàn)移植物抗宿主疾病、清髓性反應(yīng),、神經(jīng)毒性或劑量限制性毒性,。

該療法的不良事件包括：6例1級細(xì)胞因子釋放綜合征，1例2級細(xì)胞因子釋放綜合征,；3例感染,；不同級別神經(jīng)毒性；7例出現(xiàn)≥3級的AE包括淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥,；6例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,。

CD123在急性骨髓性白血病和母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤中過表達(dá)，使其成為這些疾病中具有吸引力的靶點(diǎn),。靶向CD123的CAR-T療法十分令人期待,。

基于iPSC的CAR-T療法

利用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)能夠大規(guī)模生產(chǎn)現(xiàn)成的、工程化的,、均一的細(xì)胞產(chǎn)品,。在ASH大會上，F(xiàn)ateTherapeutics公司公布了在研的克隆工程主要多能細(xì)胞系(MPCL)中產(chǎn)生的新一代CAR-CD8α+ T細(xì)胞的突破性進(jìn)展,。

研究人員通過改造工程化iPSC來替代原代T細(xì)胞,，從克隆工程MPCL中產(chǎn)生CD8αβ+ T細(xì)胞，將CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表達(dá),。結(jié)果表明,，TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細(xì)胞顯示出了抗原特異性的抗腫瘤效力，包括細(xì)胞因子釋放和靶向的細(xì)胞毒性,。該團(tuán)隊(duì)正在計劃克隆工程化MPCL衍生CAR19 T細(xì)胞候選產(chǎn)品（FT819）的首例人體臨床試驗(yàn),。

展望

CAR-T細(xì)胞療法的臨床進(jìn)展十分迅速，給癌癥的治療帶來了變革,。然而,，在學(xué)術(shù)研究階段,，CAR-T細(xì)胞制備只針對個別案例，采用科研級別的耗材,，缺乏自動化制備系統(tǒng)，生產(chǎn)效率不高,，無法滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求,。與之相比，CAR-T細(xì)胞的工業(yè)生產(chǎn)針對上百甚至上千名患者,，采用臨床許可耗材和全封閉的系統(tǒng),，具有較高的生產(chǎn)效率。CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對自動化工業(yè)生產(chǎn)工藝的需求日益劇增,。

目前,，諸如諾華、凱特等CAR-T領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)也正在追求高效的工業(yè)生產(chǎn)工藝,。目前,，博雅控股集團(tuán)正在中國天津和美國加州建立由八臺自動化設(shè)備組成的全自動、全封閉生產(chǎn)線,，采用全球化的標(biāo)準(zhǔn)體系,，能夠幫助CAR-T細(xì)胞治療從概念轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品。未來值得期待,！

備注：本文數(shù)據(jù)綜合自藥明康德和醫(yī)麥客