2000年,，董潔在中央電視臺(tái)的春節(jié)晚會(huì)上，與謝霆鋒牽手出演歌曲《今生共相伴》，擔(dān)任女主角新娘的她逐漸受到多方關(guān)注,，不少電視臺(tái)紛紛邀請(qǐng)她做表演嘉賓,；7月初，剛參加完駐港部隊(duì)三周年的慶典的董潔回到大連后,，參加了電影《幸福時(shí)光》選聘女主角的最后一輪試戲活動(dòng),，她在最后后三名的候選者中脫穎而出，成為此次五萬(wàn)名參聘者中'幸福到最后'的女孩,，由此她正式從一位舞蹈演員轉(zhuǎn)型成為演員,，步入娛樂(lè)圈；同年12月31日,，董潔的處女作電影《幸福時(shí)光》上映,，她在片中飾演孤苦無(wú)依的盲女吳穎，并憑借該角色獲得第7屆中國(guó)電影華表獎(jiǎng)電影新人獎(jiǎng)及第47屆西班牙巴利亞多利德國(guó)際電影節(jié)最佳女演員獎(jiǎng),，同時(shí),，她還提名第2屆華語(yǔ)電影傳媒大獎(jiǎng)最佳女演員。

2001年,，搭檔劉燁主演愛(ài)情電影《天上的戀人》,，董潔在劇中飾演啞女蔡玉珍，該片于2006年6月10日在日本上映,。

2002年8月6日,，由她主演的青春偶像劇《白領(lǐng)公寓》首播，她在劇中飾演了青春洋溢,、清新脫俗的舞蹈老師任飛兒,。

2003年，董潔正式簽約香港澤東電影公司,，成為王家衛(wèi)旗下的藝人；3月20日,，與陳坤領(lǐng)銜主演的民國(guó)愛(ài)情劇《金粉世家》在央視八套首播,，她在劇中飾演性格外柔內(nèi)剛，向往自立的寒門(mén)的書(shū)香之女冷清秋,，而該劇在播出后奪得央視年度收視冠軍,，董潔也憑借該劇獲得第3屆中國(guó)電視藝術(shù)雙十佳十佳演員，并開(kāi)始在影視領(lǐng)域嶄露頭角,；12月1日,，與張智霖、林心如合作主演的古裝愛(ài)情劇《飛刀又見(jiàn)飛刀》首播,，她在劇中飾演刁蠻任性的富家千金方可可,；同年，她還與梁朝偉、楊千嬅共同主演了愛(ài)情片《地下鐵》,，其在劇中憑借飾演的董玲一角提名第27屆大眾電影百花獎(jiǎng)最佳女演員,。

2004年9月28日，與梁朝偉,、鞏俐,、王菲等合作主演的劇情片《2046》上映，董潔在片中飾演活潑好動(dòng),、清純勇敢的旅店老板小女兒王潔雯,；12月18日，其主演的情感偶像劇《三重門(mén)》播出,；同年,，她主演的愛(ài)情影片《最后的愛(ài)，最初的愛(ài)》在日本上映,，其在片中飾演充滿(mǎn)著青春朝氣和驛動(dòng)激情的大學(xué)生方琳,。

2005年3月2日，與車(chē)仁表領(lǐng)銜主演的都市情感劇《天若有情》播出,，她在劇中飾演了天真純情,、敏感多思的美麗女孩展顏；4月21日,，其主演的民國(guó)劇《早春二月》首播,，她在劇中飾演了渴望自由戀愛(ài)、敢愛(ài)敢恨的陶嵐,。

2006年1月29日,，與潘粵明共同主演的年代劇《紅衣坊》在央視一套首播，董潔在劇中飾演單純可愛(ài)的日本女孩川上洋子,；隨后,，繼續(xù)主演愛(ài)情劇《天若有情2》；7月27日,，與甄子丹,、謝霆鋒合作主演的動(dòng)作片《龍虎門(mén)》上映，她在片中飾演黑幫老大馬坤的掌上明珠馬小靈,；同年,，她還在數(shù)字電影《唐布拉之戀》中擔(dān)任女主角，飾演了一位援疆的牧區(qū)醫(yī)生,。

2007年5月5日,，與何潤(rùn)東合作主演的古裝劇《梁山伯與祝英臺(tái)》播出，董潔在劇中飾演了才華橫溢,、有自己的主見(jiàn)和思想的祝家莊小姐祝英臺(tái),。

2008年3月21日,，其領(lǐng)銜主演的年代愛(ài)情劇《還君明珠》首播，她在劇中飾演了一個(gè)命運(yùn)多舛的女子金明珠,；5月14日,，與陳小春合作主演的年代傳奇劇《精武陳真》播出，董潔在劇中飾演文武雙全,、不卑不亢的館館主的女兒方志欣,。

2010年7月9日，董潔配音的動(dòng)畫(huà)電影《長(zhǎng)江7號(hào)愛(ài)地球》全國(guó)上映,，她在片中為袁老師的動(dòng)畫(huà)人物配音,。

2011年2月2日，董潔登上央視兔年春晚的舞臺(tái),，并與韓庚,、殷桃、竇驍,、周冬雨共同演唱開(kāi)場(chǎng)歌舞《回家過(guò)年》,；2月10日，與鄧超合作主演的愛(ài)情劇《你是我兄弟》上星播出,，其在劇中飾演善良溫順,、純潔美麗的花蕾蕾，這是其產(chǎn)后復(fù)出的第一部作品,；6月15日,，她其與眾多藝人共同出演了中國(guó)共產(chǎn)黨建黨90周年獻(xiàn)禮片《建黨偉業(yè)》，并在片中飾演了儀態(tài)萬(wàn)方,、溫文爾雅的宋慶齡,；6月29日，其領(lǐng)銜主演的劇情片《秋之白華》上映,，她在片中飾演瞿秋白妻子楊之華,；8月6日，主演的古裝武俠劇《新萍蹤俠影》首播,，董潔在劇中飾演了散花女俠云蕾,；12月21日，其領(lǐng)銜主演的年代情感劇《請(qǐng)你原諒我》上星播出,，她在劇中飾演了倔強(qiáng)叛逆的漂亮女知青梅果；同年,，她憑借多部影視作品獲得優(yōu)酷影視指數(shù)盛典年度最受歡迎女演員獎(jiǎng),。

2014年5月31日，其領(lǐng)銜主演的古裝愛(ài)情劇《美人如畫(huà)》上星播出,，她在劇中飾演了命途多舛的繡娘江嘉沅,；6月23日,，董潔主演的都市青春勵(lì)志劇《相愛(ài)十年》登錄湖南衛(wèi)視，她在劇中飾演清純可愛(ài)的韓靈,，并為該劇配唱插曲《愛(ài)的箴言》,；10月15日，推出單曲《那時(shí)的我們》,；同年,，她還推出音樂(lè)電影《我愛(ài)的我》,。

2015年5月3日,，參演的都市家庭輕喜劇《虎媽貓爸》首播，她在劇中飾演溫柔不強(qiáng)勢(shì)的單親媽媽唐琳,，而董潔憑借該劇獲得國(guó)劇盛典年度觀(guān)眾最喜愛(ài)女配角,，同時(shí)還提名第22屆上海電視節(jié)白玉蘭獎(jiǎng)最佳女配角；同年,，她還拍攝年代劇《花開(kāi)如夢(mèng)》,，并在劇中一人分飾兩角，分別飾演了離經(jīng)叛道的典型上海小女孩嫻和思想上進(jìn)的新時(shí)代好青年芝,。

2016年4月,，攜兒子頂頂一同參加明星育兒觀(guān)察類(lèi)真人秀節(jié)目《媽媽是超人第一季》^[2]；6月,，拍攝都市懸疑劇《安娜的愛(ài)人》,，董潔在劇中飾演了大家閨秀鄭慧珠^[3]；8月,，與周迅,、霍建華合作主演的古裝宮斗劇《如懿傳》開(kāi)機(jī)拍攝，她在劇中飾演端莊溫婉,、古板恭儉的孝賢純皇后富察·瑯?gòu)茫?2月30日,，搭檔張亮主演的愛(ài)情片《爸爸的3次婚禮》全國(guó)上映，她在片中飾演了嘴硬心軟的錢(qián)小瓊,。

2017年2月21日,，由她主演的年代劇《南京愛(ài)情》首播，其在劇中飾演有著高潔品格和堅(jiān)韌情懷的林語(yǔ)慧,；3月,，拍攝根據(jù)馬伯庸同名歷史小說(shuō)改編的古裝歷史劇《三國(guó)機(jī)密》，她在劇中飾演了身懷絕技卻性情冰冷堅(jiān)毅的唐瑛,；5月11日,，友情出演的年代劇《白鹿原》播出；同年,，她還領(lǐng)銜主演愛(ài)情劇《云水謠》,，其在劇中飾演家庭優(yōu)越而又專(zhuān)情的富家小姐王碧云。