原文以The rise and fall and rise again of 23andMe為標(biāo)題

發(fā)布在2017年10月11日的《自然》新聞上

原文作者：Erika Check Hayden

Anne Wojcicki的辦公室里有一塊牌子,，它體現(xiàn)了在艱難時(shí)期幾乎可以說支撐著整個(gè)公司的價(jià)值觀。塞在玩具獨(dú)角獸后面的這張鑲著木框的小牌子上面寫著“I'm CEO, bitch”,。

Credit: Gabriela Hasbun for Nature

正是這種初生牛犢不怕虎的勇氣讓W(xué)ojcicki在2006年顛覆了整個(gè)醫(yī)療保健產(chǎn)業(yè),。她的目的是讓消費(fèi)者得到精確的DNA分析結(jié)果以了解更多關(guān)于健康,、疾病和家族史的信息，并且獲得販賣DNA數(shù)據(jù)給研究項(xiàng)目的許可,。但是在2013年,，這個(gè)愿景遇到了一個(gè)極大的障礙。Wojcicki認(rèn)為為客戶提供關(guān)于其健康風(fēng)險(xiǎn)的信息并不需要相關(guān)管理部門的監(jiān)管許可,，然而美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（FDA）并不這么認(rèn)為,，因而勒令公司中止運(yùn)營(yíng)。

FDA的禁令讓23andMe進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)數(shù)月的反省并制定如何和管理者合作的相關(guān)策略,?！霸谀承r(shí)候，你只能接受現(xiàn)實(shí),，你必須接受監(jiān)管,，并沒有投機(jī)取巧的捷徑?！盬ojcicki說,。

通過幾年的努力，今年4月,，23andme終于苦盡甘來,。FDA批準(zhǔn)了公司告知其客戶患病風(fēng)險(xiǎn)的業(yè)務(wù)，這些疾病包括帕金森病和遲發(fā)性阿茲海默病等10種疾病,。借著這一波利好消息,，23andme展開了一次大規(guī)模廣告推廣，將其客戶群擴(kuò)展到了1000萬人,。

23andme自成立以來一直是直接向消費(fèi)者提供基因檢測(cè)服務(wù)的代表性公司,，而如今它愈發(fā)強(qiáng)大。9月,，23andme宣布融資2.5億美金,，比公司成立以來獲得的資金的總和還要多。投資者預(yù)計(jì)該公司的價(jià)值超過10億美金,，用硅谷的話來說是一頭“獨(dú)角獸”——少見且價(jià)值巨大,。對(duì)于科學(xué)家們來說，23andme的真正價(jià)值在于它手中的基因數(shù)據(jù),。超過200萬的客戶群毫無疑問使23andme成為全球最大的基因健康數(shù)據(jù)持有者,。它已經(jīng)發(fā)表了80多篇文章，與藥品公司簽署了20多項(xiàng)合作協(xié)議,，并已成立了自己的藥物治療研發(fā)部門,。

 “他們已經(jīng)悄悄成為了迄今為止世界上最大的基因研究項(xiàng)目?！彼固垢４髮W(xué)的心臟病學(xué)家Euan Ashley說,。

但是隨著23andme日益成熟,，它也面臨新的挑戰(zhàn)。它必須維持消費(fèi)者的信任,，在同行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中獲勝,，并證明它能夠?qū)⒒驍?shù)據(jù)用于新藥研發(fā)——這是一個(gè)公認(rèn)的難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。同時(shí),，23andme與FDA的斗智斗勇還在繼續(xù),，因?yàn)镕DA尚未允許它向顧客披露更多與健康直接相關(guān)的基因結(jié)果，例如與乳腺癌相關(guān)的BRCA基因的信息,。

Wojcicki并未因此畏懼,，“我是個(gè)非常固執(zhí)的人?！彼f,。

初期藍(lán)圖

23andme在加州山景城的總部始終有一種創(chuàng)業(yè)企業(yè)的氛圍，盡管這家公司已經(jīng)成立了11年,。辦公室里飄著用于慶祝員工工作周年紀(jì)念的粉色和綠色氣球,。小廚房里永遠(yuǎn)放著健康零食。免費(fèi)餐廳的墻上貼著所有員工的拍立得照片,，每張照片上都寫著一個(gè)關(guān)于這名員工的有趣的小事實(shí),。（有一張上寫著“她最喜歡的飲料是綠茶”，另一張上寫著“曾贏過一次對(duì)口型比賽”,。）這些照片按照員工進(jìn)入公司的時(shí)間早晚排列,，因而每個(gè)人都可以找到屬于他們的位置。

第一張照片當(dāng)然是Wojcicki自己的,。她在斯坦福校園里長(zhǎng)大,，她的母親是一名老師，父親則是物理學(xué)教授,。Wojcicki在耶魯大學(xué)主修生物學(xué),，那時(shí)她還是一名冰球運(yùn)動(dòng)員。（如今她仍然是一名運(yùn)動(dòng)愛好者,，她騎到公司的自行車常常停在公司的大廳里,。）

1996年畢業(yè)之后，Wojcicki曾在投資公司和對(duì)沖基金工作,，從事醫(yī)療相關(guān)風(fēng)投分析,。而她最終對(duì)風(fēng)投行業(yè)產(chǎn)生了不滿，因?yàn)樗恢С盅邪l(fā)昂貴的藥物和服務(wù),，因?yàn)樗鼈兡軌蛸嵢∽畲蟮谋ｋU(xiǎn)費(fèi)用,，那些消費(fèi)者自己就能夠支付得起的治療和設(shè)備卻備受冷落,。

Wojcicki和Linda Avey,、Paul Cusenza在2006年創(chuàng)辦了23andme,，希望能顛覆醫(yī)療行業(yè)的傳統(tǒng)模式。次年,，23andme獲得了895萬美金的融資,，這些資金來自許多優(yōu)質(zhì)投資者，包括位于南三藩市的生物科技巨頭美國(guó)基因泰克（Genentech）和谷歌,。谷歌的創(chuàng)始人之一Sergey Brin與Wojcicki在2007年結(jié)婚,，婚姻持續(xù)了8年。

Wojcicki希望通過售賣廉價(jià)的DNA檢測(cè)吸引大量顧客,，該DNA檢測(cè)能夠揭示某些生物特征的基因背景,。它不但能夠提示罹患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還能夠提供包括禿頂,、肥胖及耳垢硬度等生物學(xué)特性的遺傳規(guī)律,。她希望使基因組變得有趣且有魅力，從而吸引更多的顧客,。她舉辦了名人“吐口水”聚會(huì),，使DNA測(cè)序成為風(fēng)尚，并引起了媒體的關(guān)注,。在接受了23andme的一項(xiàng)測(cè)試之后,，Ivanka Trump對(duì)外宣稱她發(fā)胖的遺傳概率非常小。23andme的DNA檢測(cè)在2007年下半年上市,，Wojcicki和Avey被贊揚(yáng)具有遠(yuǎn)見卓識(shí),。（Cusenza在2007年離開了公司，后來Avey于2009年離開,。）

Source: Credence Research; Grand View Research

然而科學(xué)家們對(duì)此卻持懷疑態(tài)度,。和基因相比，家族史一直都是預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的更可靠的指標(biāo),。“越來越多的證據(jù)表明使用直接面向顧客的DNA檢測(cè)來預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的益處即便不是完全沒有,，也是很小的?！盚ank Greely說,，他是斯坦福大學(xué)的一名律師和倫理學(xué)家，也是23andme公司的長(zhǎng)期批評(píng)者,。

23andme售賣顧客基因數(shù)據(jù)以用于藥物研發(fā)的計(jì)劃也頗受質(zhì)疑,。商業(yè)公司希望通過基因數(shù)據(jù)開發(fā)藥物的探索已經(jīng)持續(xù)了至少10年，但成效卻不盡人意,。例如冰島的deCODE genetics公司,，它在1996年創(chuàng)立。這個(gè)公司收集了冰島幾乎一半的人口的基因數(shù)據(jù),，盡管研究的確解釋了某些疾病的基因機(jī)制,，但是尚未研發(fā)出任何新藥物,。

科學(xué)家的懷疑態(tài)度并未阻止成千上百的客戶購(gòu)買23andme的DNA檢測(cè)項(xiàng)目，也未阻止23andme在成立的最初5年獲得1.18億美金的投資,。但問題也慢慢浮現(xiàn)出來,。2009年，F(xiàn)DA要求23andme證明它的產(chǎn)品如它宣傳的一樣有效,，且不會(huì)對(duì)顧客造成危害,。FDA擔(dān)心人們會(huì)因?yàn)镈NA檢測(cè)的結(jié)果做出重大醫(yī)療決定，例如未咨詢醫(yī)生便擅自更改藥物使用劑量,，或者接受不必要的手術(shù),，例如乳房切除術(shù)，或者因?yàn)榧訇栃缘慕Y(jié)果接受不必要的治療,。FDA要求23andme證明其檢測(cè)結(jié)果是準(zhǔn)確的,，并且已詳細(xì)向顧客解釋了檢測(cè)結(jié)果的意義。

接下來的幾年23andme經(jīng)歷一段困難時(shí)期,。它與FDA有過數(shù)次交涉,，并在2013年1月保證向FDA提交相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)FDA方面的說法,，此后,，23andme自2013年5月起未再與FDA有任何溝通，甚至還開始新一輪廣告推廣,。FDA忍無可忍,，于是在2013年11月22日向23andme發(fā)出措辭嚴(yán)厲的警告信，要求他們停止對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行營(yíng)銷,。

你可以說這是23andme自己造成的,。“他們有些太傲慢了,?！盧ichard Scheller說，他當(dāng)時(shí)是Genentech的高層管理人之一,。23andme被迫大量削減向顧客提供的服務(wù),，這嚴(yán)重威脅了公司的運(yùn)行。

Wojcicki對(duì)此非常吃驚,?！昂茱@然，我們把FDA惹毛了,，”她說,，“我真的沒有意識(shí)到我們已經(jīng)做了那么多惹怒他們的事情。”

重回正軌

收到警告信之后,，Wojcicki打電話給Kathy Hibbs——Genomic Health公司的律師,。Genomic Health公司是加州雷德伍德市的另一家基因檢測(cè)公司。

Wojcicki問Hibbs：“我的公司能在一年內(nèi)重回正軌嗎,？”

 “你可以讓你的公司重回軌道,，但需要幾年時(shí)間,?！盚ibbs回答，并且建議Wojcicki與FDA全面合作,。

這對(duì)于Wojcicki來說是一次艱難的調(diào)整,。她認(rèn)為FDA沒有權(quán)利阻止顧客獲得他們自己的基因信息。但是Hibbs和其他人勸服她按照FDA的要求去做是挽救公司最快的辦法,。

 “這幾乎就像戀愛一樣,。”Wojcicki說,，“有些事你不贊同,，你卻必須去做。”Wojcicki聘請(qǐng)Hibbs擔(dān)任23andme的律師,。Hibbs隨即開始搜集資料回應(yīng)FDA的質(zhì)疑,，這是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，因?yàn)樵谶^去幾年23andme和FDA在很多議題上都存在分歧,。到2014年底,，Hibbs感覺公司準(zhǔn)備好了，因而向FDA申請(qǐng)批準(zhǔn)一項(xiàng)檢測(cè),，該項(xiàng)檢測(cè)能夠告訴顧客他們的孩子是否可能遺傳了小兒面部紅斑侏儒綜合征,。

FDA于2015年2月批準(zhǔn)了該項(xiàng)檢測(cè)。這條新聞并未引起巨大的社會(huì)反響：小兒面部紅斑侏儒綜合征屬于罕見病,，在德裔猶太人中的發(fā)病率僅為5萬分之一,。但23andme是美國(guó)第一家獲批推廣直接面向顧客的DNA檢測(cè)的公司，盡管它在其他國(guó)家已經(jīng)開展了這項(xiàng)服務(wù),。

即便今年4月FDA批準(zhǔn)了23andme的多項(xiàng)檢測(cè),，23andme仍然被禁止向顧客透露更多已有信息，例如他們是否攜帶某些腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)基因或者預(yù)測(cè)他們對(duì)某些藥物的反應(yīng),。在FDA頒發(fā)禁令前,，它曾向客戶提供上百項(xiàng)疾病癥狀的信息。

Greely表示FDA的限制是有道理的：有強(qiáng)有力的證據(jù)表明基因突變是導(dǎo)致FDA在四月批準(zhǔn)的10種疾病的重要原因,。但是在其他23andme想要向顧客提供信息的常見疾病中,，基因變異的預(yù)測(cè)價(jià)值尚無明確根據(jù)。

研發(fā)之路

在對(duì)抗FDA的阻力的同時(shí)，23andme也在逐步涉足藥物研發(fā),。藥物研發(fā)計(jì)劃的關(guān)鍵是邀請(qǐng)Scheller出山,。Wojcicki在2014年12月Scheller宣布從Genentech退休的當(dāng)天就向他發(fā)了電子郵件。4個(gè)月之后,，Scheller來到山景城組建23andme的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì),。到7月，Wojcicki又獲得了1.15億美金的投資,。

吸引Scheller的不僅僅是23andme的數(shù)據(jù)庫規(guī)模,，還有它的豐富程度。每個(gè)顧客平均提供了三百條涉及廣泛生物特征的信息,，包括他們的病史,。這使Scheller的團(tuán)隊(duì)能夠采取全新的方法進(jìn)行基因驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)。

藥物研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)方法是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）,，科學(xué)家通過研究罹患某種疾病或者具有某種特征的人群尋找可能相關(guān)的基因,。Scheller的團(tuán)隊(duì)可以反過來做。他們從藥物的標(biāo)靶基因出發(fā),，尋找與該基因的不同變異最具相關(guān)性的疾病或健康特征,，也就是表型?！拔覀冎恍枰寯?shù)據(jù)庫告訴我們應(yīng)該研究什么就可以了,。”Schelle說,。

這是一種叫全表型組關(guān)聯(lián)研究（PheWAS）的研究設(shè)計(jì),。Erik Karrer，藥物研發(fā)部門主任,，把它稱為公司的“秘密武器”,。23andme希望這一研究方式能讓科學(xué)家們選擇人體生物中重要的藥物靶點(diǎn)（這些基因既有藥可針對(duì)，又產(chǎn)生極少的副作用）,，以加速藥物研發(fā),。

為了驗(yàn)證這一研究方式是否有效，計(jì)算機(jī)生物學(xué)家Fah Sathirapongsasuti研究了23andme的基因和健康數(shù)據(jù)是否能夠預(yù)測(cè)過去幾十年成功研發(fā)的藥物,。Sathirapongsasuti在藥物數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行搜索,，這個(gè)數(shù)據(jù)庫包括成千上萬的藥物成分，其中一部分已經(jīng)被批準(zhǔn)上市,。

他羅列出所有編碼藥物數(shù)據(jù)庫中藥物標(biāo)靶蛋白的基因,，將這些基因和23andme客戶的對(duì)應(yīng)基因變異進(jìn)行比對(duì)，然后再檢查顧客報(bào)告的疾病,。這個(gè)過程驗(yàn)證了某些藥物在人體內(nèi)的基因基礎(chǔ),，這是小鼠研究及臨床前研究都無法做到的,。Sathirapongsasuti還發(fā)現(xiàn)在某些情況下，23andme顧客的數(shù)據(jù)還準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了一些被批準(zhǔn)藥物的副作用,。

數(shù)據(jù)還能夠預(yù)測(cè)已經(jīng)被批準(zhǔn)的藥物中哪些對(duì)其他疾病更有效,。酒石酸（Isofagomine tartrate）原來用于治療高歇病（一種罕見的遺傳病）,，但這種藥物并未通過2009年的臨床試驗(yàn),。Sathirapongsasuti的數(shù)據(jù)顯示這種藥物可能對(duì)于帕金森病也有效果。目前這種藥物已開始了相關(guān)測(cè)試,。

Sathirapongsasuti的研究結(jié)果證明PheWAS方法可用于藥物研發(fā),，這使23andme更確定要投資自己的藥物研發(fā)項(xiàng)目。根據(jù)其他PheWAS結(jié)果,，Scheller和他的團(tuán)隊(duì)決定關(guān)注四大類疾病中的七個(gè)藥物靶點(diǎn),。這四類疾病分別是腫瘤,、心血管疾病,、皮膚病和免疫性疾病，例如哮喘,。

大部分科學(xué)家不再輕視23andme,。23andme能夠招募到2百萬甚至更多客戶的能力吸引了大批研究人員，他們爭(zhēng)先和它進(jìn)行合作,。其他基因公司的客戶人群都不足50萬,。“他們擁有‘大樣本’的優(yōu)勢(shì),?！?心臟病學(xué)家Eric Topol說，他是加州斯克里普斯轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所的負(fù)責(zé)人,。

今年10月,，美國(guó)國(guó)立健康研究所（NIH）授予23andme一筆1700萬美金的經(jīng)費(fèi)用于對(duì)成千上萬已購(gòu)買該公司產(chǎn)品的非洲裔美國(guó)人進(jìn)行基因組測(cè)序，以提供宏觀的基因組概況而非深度分析,。這項(xiàng)計(jì)劃是該公司已啟動(dòng)的幾項(xiàng)測(cè)序項(xiàng)目之一,，旨在彌補(bǔ)少數(shù)人群的測(cè)序數(shù)據(jù)匱乏。

使用23andme數(shù)據(jù)的科研人員也必須經(jīng)歷一段磨合期,，因?yàn)?3andme對(duì)于合作有特別的要求,。23andme與客戶的協(xié)議禁止公司與科研人員共享顧客的數(shù)據(jù)，這意味著科學(xué)家們只能得到公司的分析結(jié)果而不是客戶的原始數(shù)據(jù),。

有些科學(xué)家對(duì)于23andme通過問卷所獲得的自述式結(jié)果表示質(zhì)疑,。神經(jīng)遺傳學(xué)家Ashley Winslow稱23andme論文的同行評(píng)審專家都對(duì)數(shù)據(jù)的真實(shí)性表示擔(dān)憂。Winslow和輝瑞公司合作鑒定與抑郁癥相關(guān)的遺傳標(biāo)記,。他們認(rèn)為那些宣稱自己已被確診臨床抑郁的客戶可能只是在填寫問卷的當(dāng)天情緒低落,。

Winslow的團(tuán)隊(duì)對(duì)數(shù)據(jù)（例如使用選擇性5羥色再攝取抑制劑的人群比例的分析）的有效性進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,。結(jié)果表明這些分析的有效性已達(dá)到了文章發(fā)表的要求，但關(guān)于結(jié)果真實(shí)性的擔(dān)憂可能會(huì)再次出現(xiàn),。

 “有些團(tuán)體可能會(huì)繼續(xù)持懷疑態(tài)度并要求更多數(shù)據(jù)來證明其相關(guān)性,。”Winslow說,，目前她正在費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué),。但是她補(bǔ)充道，大型研究所得到的結(jié)果其實(shí)鼓勵(lì)了更多科學(xué)家與23andme合作,。例如她自己的一項(xiàng)研究就呈現(xiàn)這樣的結(jié)果,，而且該研究已經(jīng)得到另一大型精神疾病基因?qū)W聯(lián)盟的證實(shí)?！暗拇_出現(xiàn)了新的可能性,。”她說,。

但這并不意味著23andme的研究模式一定能研發(fā)出新的藥物,。許多引人關(guān)注的基于人類遺傳學(xué)研究的藥物并未達(dá)到原先的預(yù)期，有的甚至完全失敗了,。例如總部在千橡市的安進(jìn)制藥公司在今年5月宣布其開發(fā)的靶向基因的骨質(zhì)疏松治療藥物romosozumab在一項(xiàng)4000人參與的臨床試驗(yàn)中將心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高了30%,。“根據(jù)遺傳學(xué)研究結(jié)果開發(fā)藥物并不如我們預(yù)想的那么一帆風(fēng)順,?！盩opol說。

和23andme成立之初相比,，直接面向顧客的DNA檢測(cè)市場(chǎng)已經(jīng)發(fā)生了巨大變化,。盡管直接面向顧客的DNA檢測(cè)只占基因檢測(cè)市場(chǎng)很小的一部分，但未來5年其市場(chǎng)價(jià)值預(yù)計(jì)將升至3.4億美金,。（見“基因產(chǎn)業(yè)的發(fā)展勢(shì)頭”）

越來越多的基因檢測(cè)公司加入了和23andme的競(jìng)爭(zhēng),。他們有的提供廉價(jià)的、有針對(duì)性的醫(yī)學(xué)測(cè)序,，例如加州的Color Genomics,；有的提供血統(tǒng)檢測(cè)，例如猶他州的Ancestry DNA,；還有的專注于基因組檢測(cè),，例如馬薩諸塞州的Veritas；也有公司結(jié)合基因組檢測(cè)和醫(yī)療檢測(cè),，例如加州的Craig Venter's Human Longevit,；或者結(jié)合解讀基因組數(shù)據(jù)的應(yīng)用軟件，例如加州的Helix of San Carlos,。

這些公司紛紛表示是Wojcicki讓他們看到了收集和販賣遺傳數(shù)據(jù)中存在的商機(jī),?！?strong>我個(gè)人非常欣賞23andme以及他們?cè)诿嫦蝾櫩偷幕驒z測(cè)和與FDA斡旋方面的開拓性工作。”Veritas的首席執(zhí)行官M(fèi)irza Cifric說,。目前,，23andme仍是唯一一家提供FDA批準(zhǔn)的直接面向顧客的健康檢測(cè)的公司，目前尚無其他競(jìng)爭(zhēng)者表示要涉足這一方面,。

至于Wojcicki,，她仍然希望保持領(lǐng)跑的位置?！拔覀兿胗枚喾N途徑利用基因,。”她說,。例如23andme密切關(guān)注蘋果和谷歌公司開發(fā)的傳感器及移動(dòng)健康數(shù)據(jù)軟件,，它也想在這方面有所拓展從而能夠持續(xù)從用戶那里獲得數(shù)據(jù)。Wojcicki對(duì)實(shí)現(xiàn)擁有1千萬客戶的目標(biāo)信心十足,，“只要按照自然增長(zhǎng)速度,，我們就能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)?！?/strong>

在23andme公司餐廳里,，Wojcicki那張照片上寫的有趣小故事看似平常卻意義深遠(yuǎn)——“我曾因?yàn)槌粤颂嗪}卜而變成了橘色,，因此他們一整年都不準(zhǔn)我吃胡蘿卜,。”

Wojcicki的神采回來了。她接受了Hibbs和周圍其他人的意見,。但是她撥正公司發(fā)展方向的決心和能力是否能夠讓23andme從簡(jiǎn)單的基因檢測(cè)進(jìn)一步走向藥物研發(fā)仍是未知數(shù),。倘若她成功了，那么那些持懷疑態(tài)度的人將會(huì)成為硅谷里的獨(dú)角獸——稀少且默默無聞,，讓人幾乎無法相信他們存在,。?

Nature|doi:10.1038/550174a

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