一、流行病學(xué)

我國AD患病率總體呈上升趨勢,。2004年,，中國10個城市問卷調(diào)查顯示，1 ~ 7歲兒童AD患病率為3.07%［3］,。2012年上海地區(qū)問卷調(diào)查顯示,，3 ~ 6歲城市兒童AD患病率為8.3%［4］，2013年12月至2014年5月,，中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會兒童皮膚病學(xué)組開展中國首個AD的現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查,，結(jié)果表明，中國12個城市1 ~ 7歲兒童AD的患病率為12.94%,， AD患病率隨著年齡增長逐步下降,，從1 ~ 2歲年齡段的19.94%逐步降至6 ~ 7歲年齡段的10.39%，這與其自然病程一致,；74.60%為輕度,，23.97%為中度，1.44%為重度 ［5］,。

二,、病因與發(fā)病機(jī)制

（一）遺傳學(xué)機(jī)制：AD屬多基因疾病,，遺傳是構(gòu)成AD 易感性的重要因素［6］,。AD發(fā)病有母系遺傳傾向：母方患AD，子女出生后3個月發(fā)病的概率為25%,，2歲內(nèi)超過50%,；父親有特應(yīng)性疾病史,，子女罹患AD的概率約為22%；父母雙方有特應(yīng)性疾病史,，其子女AD患病概率高達(dá)79%［7］,。AD患兒父親和母親中AD的發(fā)生率分別為37%和63%［8］，即母方患病的子女患AD的風(fēng)險高于父方患病的子女,。此外,，AD患者的同卵雙胞胎兄弟或姐妹AD發(fā)生率為80%，異卵雙生者AD發(fā)生率為20%［9］,。

目前已發(fā)現(xiàn)32個與AD相關(guān)的易感區(qū)域［1］,，候選易感基因包括與皮膚屏障功能相關(guān)的基因［如中間絲聚合蛋白（FLG）基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal5型（SPINK5）基因等］以及與免疫機(jī)制相關(guān)的基因如編碼高親力IgE受體α鏈的FCER1A基因,、Toll樣受體2基因等,。其中，編碼關(guān)鍵表皮結(jié)構(gòu)蛋白的FLG基因突變是已知最強(qiáng)的遺傳危險因素［10］,。

（二）免疫學(xué)機(jī)制：AD患者皮膚屏障功能存在障礙,，金黃色葡萄球菌、病毒,、塵螨等抗原可經(jīng)皮膚進(jìn)入機(jī)體,。暴露于抗原后，機(jī)體產(chǎn)生的IgE與其受體FcεRI結(jié)合誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,，釋放多種炎癥介質(zhì),，導(dǎo)致AD急性炎癥反應(yīng)［11-12］；抗原激活樹突細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞,，后者遷移至局部淋巴結(jié),，誘導(dǎo)初始T淋巴細(xì)胞分化為以Th2細(xì)胞為主的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞；同時,，初始T淋巴細(xì)胞的分化也受到角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的誘導(dǎo)等［13-14］,。免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)般交織并相互作用，觸發(fā)一系列免疫反應(yīng),，Th2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素5（IL-5）可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞活化,，損傷組織，IL-31引發(fā)炎癥和瘙癢,，Th1型細(xì)胞因子干擾素γ（IFN-γ）與AD的慢性化相關(guān),，Th2型細(xì)胞因子在成人AD中發(fā)揮重要作用［1，15］,。失衡的免疫狀態(tài)加劇皮膚炎癥,，誘發(fā)搔抓行為，進(jìn)一步破壞皮膚屏障功能，形成惡性循環(huán),，促使AD不斷進(jìn)展,。

（三）皮膚屏障功能：皮膚屏障功能受損通常表現(xiàn)為皮膚pH上升，經(jīng)表皮水分丟失增加,，水含量下降以及皮脂含量降低,。皮膚屏障缺陷主要表現(xiàn)為角質(zhì)層原始結(jié)構(gòu)異常，這與FLG缺乏相關(guān),，在正常人群中該基因的突變頻率 < 10%,，而在AD患者中為10% ~ 50%［16-18］，在中國AD患者為26% ~ 31.4%［19-20］,。FLG基因功能缺失突變及局部皮損內(nèi)炎癥因子的調(diào)控均能導(dǎo)致該蛋白缺乏［21］,。屏障功能受損導(dǎo)致變應(yīng)原易于入侵，誘導(dǎo)AD炎癥反應(yīng)發(fā)生［22］,。AD的皮膚屏障功能缺陷還與編碼其他表皮分化復(fù)合物,、角質(zhì)層糜蛋白酶、角蛋白16,、緊密連接蛋白的基因等有關(guān),。

（四）病因和加重誘發(fā)因素：主要包括免疫-變應(yīng)性因素及非免疫性因素兩方面［1］。

1. 免疫-變應(yīng)性因素：①吸入變應(yīng)原,，如塵螨,、動物皮屑、花粉等,，其中最重要的是塵螨,，而花粉作為季節(jié)性吸入性變應(yīng)原，是季節(jié)性加重的因素［23］,；②食物變應(yīng)原,，食物過敏可能是嬰兒期AD的誘因之一，但牛奶,、雞蛋等食物過敏則大多會隨著年齡的增加,、免疫耐受的形成而逐漸減輕，如雞蛋過敏患者66%在5歲前可緩解,，75%在7歲前緩解,，而牛奶過敏患者76%在5歲前就能緩解［24］；③接觸性變應(yīng)原,，特應(yīng)性素質(zhì)者對鎳鹽過敏很常見［25］,；合成纖維、毛織品,、洗滌劑,、自來水,、汗液、日光等均可加重AD,，誘發(fā)炎癥急性發(fā)作；④感染,，是重要的誘發(fā)因素,，特應(yīng)性素質(zhì)者防御皮膚感染的天然免疫成分如抗菌肽LL-37和β防御素等存在缺陷，局部葡萄球菌,、單純皰疹病毒,、淺表真菌如馬拉色菌感染均較常見［26-27］。

2. 非免疫性因素：情緒因素如壓力,、焦慮（兒童期晚期和青少年期）等往往能加重病情,。

三、臨床表現(xiàn)

（一）臨床分期：根據(jù)年齡將AD分為嬰兒期（0 ~ 2歲）,、兒童期（2 ~ 12歲）和青少年及成人期（≥ 12歲）,。

（二）典型臨床表現(xiàn)：①皮疹分布，嬰兒期主要位于面頰部,、額部和頭皮,，逐漸發(fā)展至軀干和四肢伸側(cè)；兒童期主要分布于面部,、軀干和四肢伸側(cè),，并逐漸轉(zhuǎn)至屈側(cè)，如肘窩,、腘窩等部位,；②瘙癢和干皮癥，幾乎是所有AD患者的共同臨床特征,；③抓痕,、炎性皮損（紅斑、丘疹,、水皰,、滲出和脫屑）、苔蘚樣變,，是最主要的皮疹類型,，且往往共存。但AD患者臨床表現(xiàn)可以不典型,，應(yīng)注意防止誤診漏診,。

（三）不典型臨床表現(xiàn)：表1中列出的部分表現(xiàn)在AD患兒中并不少見，因此在對患兒做全面的皮膚科檢查時不應(yīng)遺漏,，避免臨床誤診或漏診,。

（四）特應(yīng)性標(biāo)志：干皮癥、Hertoghe征、掌紋征,、白色劃痕等可作為兒童期AD特應(yīng)性標(biāo)志（表2）,。

四、診斷鑒別診斷和臨床評估

（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前國內(nèi)診斷主要還是采用Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn),，以及英國（Williams）診斷標(biāo)準(zhǔn),。前者是最早制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，條目復(fù)雜,，較適用于臨床觀察研究,，后者簡便，特異性和敏感性與Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)相似,，更適用于流行病學(xué)調(diào)查,。在中國嬰幼兒AD人群的診斷價值尚缺乏大樣本研究的驗(yàn)證。最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［5,，31-32］,，無論是Hanifin和Rajka診斷標(biāo)準(zhǔn)，還是Williams診斷標(biāo)準(zhǔn),，與臨床醫(yī)生的診斷仍有較大的差距,，因此有專家提出中國兒童AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍在進(jìn)一步驗(yàn)證中,。

（二）鑒別診斷：按AD不同的臨床表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)的鑒別診斷,。

1. 以紅斑、滲出或鱗屑為主要表現(xiàn)：應(yīng)與接觸性皮炎,、慢性單純性苔蘚,、銀屑病、魚鱗病,、腸病性肢端皮炎以及朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥等鑒別,。

2. 以丘疹、結(jié)節(jié),、水皰或膿皰為主要表現(xiàn)：應(yīng)與新生兒痤瘡,、毛周角化病、疥瘡,、皰疹樣皮炎,、大皰性類天皰瘡、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥,、癢疹型隱性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥以及高IgE綜合征等鑒別,。

3. 以紅皮病為主要表現(xiàn)：應(yīng)與Netherton綜合征、Omenn綜合征,、生物素酶缺乏癥,、全羧化酶合成酶缺乏癥,、Wiskott?Aldrich綜合征、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤,、先天性低丙種球蛋白血癥以及運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等鑒別,。

（三）臨床評估：

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查評估：AD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查僅提供參考依據(jù),，可表明患兒處于特應(yīng)性狀態(tài),，提示病情活動，或是給予存在相關(guān)疾病的提示,。常用項(xiàng)目包括嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),、IgE,、特異性IgE（放射變應(yīng)原吸附法,、免疫熒光法或ELISA方法）、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn),、特應(yīng)性斑貼試驗(yàn),、免疫狀態(tài)指標(biāo)（T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白）等,。血清中Th2細(xì)胞趨化因子即胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子水平能反映AD短期內(nèi)的狀況,，是評價AD嚴(yán)重程度非常有效和敏感的輔助指標(biāo)［33］。

2. 疾病嚴(yán)重程度評估：評估AD的嚴(yán)重程度,，已有的評估方式包括SCORAD評分,、濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)評分、研究者整體評分,、瘙癢程度視覺模擬尺評分,、皮炎生活質(zhì)量指數(shù)問卷（兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）等,。

五,、健康教育

兒童AD患病率高，以劇烈瘙癢,、皮疹反復(fù)發(fā)作和睡眠障礙為主要表現(xiàn),，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量，因此健康宣教的重要性尤為突出,。在臨床工作中應(yīng)做到以下內(nèi)容的健康教育：①AD是一種慢性和反復(fù)發(fā)作性疾病,，緩解期和復(fù)發(fā)期交替出現(xiàn)，70%的患兒在兒童期后期癥狀會顯著改善,，但是發(fā)病特別早和嚴(yán)重,、有AD家族史和早期變應(yīng)原致敏的患兒更可能病情遷延［34］；②目前國際上公認(rèn)的AD治療策略為“階梯式”分級治療,，AD治療的目標(biāo)是控制癥狀,、減輕瘙癢和改善生活質(zhì)量,；③在基礎(chǔ)治療中，保濕潤膚被認(rèn)為是AD治療的基礎(chǔ),，需要長期堅(jiān)持,；④盡可能避免生活中的一些誘發(fā)因素，如溫度,、濕度的劇烈改變,、粗糙的衣服材質(zhì)、使用有刺激性的沐浴露等,；⑤關(guān)于飲食：尊重客觀臨床表現(xiàn),，強(qiáng)調(diào)過敏史，需要對過敏原檢測結(jié)果有正確的解讀,，避免過度飲食回避,；已經(jīng)明確存在食物過敏的嬰幼兒患者應(yīng)該回避過敏食物，必要時可咨詢營養(yǎng)師進(jìn)行飲食指導(dǎo),；⑥不能濫用或過分恐懼糖皮質(zhì)激素,。

六、治療策略

（一）尋找病因和誘發(fā)加重因素：①食物,，主要通過詳細(xì)詢問病史,、過敏原檢測、飲食回避和激發(fā)試驗(yàn)來針對性回避過敏原,，并注意保障營養(yǎng),；②汗液刺激，是重要的誘發(fā)因素,，因此患兒應(yīng)勤洗澡,，去除汗液的同時，減少皮膚表面變應(yīng)原和微生物的刺激,；③物理刺激,，包括衣物、空氣干燥,、護(hù)理用品等,；④環(huán)境因素，包括特定季節(jié)的吸入性變應(yīng)原,、有機(jī)溶劑如甲苯等,；⑤感染因素，發(fā)生細(xì)菌/真菌感染時,，在明確感染后應(yīng)針對性治療,；正常清潔皮膚可減少微生物定植，應(yīng)避免預(yù)防性使用抗生素,；⑥情緒,，緩解壓力,、緊張等不良情緒；⑦搔抓,，避免搔抓,，打斷“瘙癢-搔抓-瘙癢加重”的惡性循環(huán)。

（二）基礎(chǔ)治療：即修復(fù)皮膚屏障和保濕,，①清潔和沐?。号柙「眩疁?2 ~ 37 ℃,，時間5 min,，最后2 min可加用潤膚油；繼發(fā)細(xì)菌感染時要仔細(xì)去除痂皮,，使用無刺激和低致敏性清潔劑,，可含抗菌成分；可在盆浴時加入次氯酸鈉,，抑制細(xì)菌活性,，緩解AD引起的瘙癢［35］,；②潤膚劑：是維持期治療的主要手段,，應(yīng)做到足量和多次，每日至少使用2次［36］,；有報道,，含花生［37］或燕麥［38］成分的潤膚劑可能會增加部分患者的致敏風(fēng)險；當(dāng)發(fā)生感染時,，單獨(dú)使用潤膚劑而無有效的抗炎治療,，將顯著增加發(fā)生播散性細(xì)菌和病毒感染的風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)注意［39］,。此外,，新生兒期應(yīng)盡早外用保濕劑，可減少和推遲AD的發(fā)生［40］,。

（三）外用治療：

1. 外用糖皮質(zhì)激素（topical corticosteroids,，TCS）：目前仍是治療和控制各期AD的一線藥物，TCS治療兒童AD應(yīng)注意的事項(xiàng)包括：①根據(jù)年齡,、病情嚴(yán)重程度,、部位和皮損類型選擇不同強(qiáng)度和劑型；②盡可能選擇中,、弱效TCS,，尤其是薄嫩部位應(yīng)避免使用強(qiáng)效TCS；③面頸部易吸收TCS,，故應(yīng)短期使用,，并逐步減量或與外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑交替使用,；④皮損控制后，可采用“主動維持療法”,，即在既往皮損部位和新發(fā)皮疹部位每周使用2次TCS,，可推遲AD的復(fù)發(fā)時間和減少復(fù)發(fā)次數(shù)，并減少TCS的用量［41］,；⑤皮損范圍特別廣泛時,，應(yīng)以系統(tǒng)用藥控制為主；⑥注意TCS的不良反應(yīng)：皮膚萎縮,、多毛,、色素減退、繼發(fā)或加重感染等,。

2.外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors,，TCI）：是治療和控制各期AD的二線藥物，是其他治療療效不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)時的選擇,，但在某些特殊部位,，如面部、皺褶處,，也可考慮作為一線治療,。目前主要的藥物有1%吡美莫司乳膏和0.03%及0.1%他克莫司乳膏，吡美莫司乳膏多用于輕中度AD,，他克莫司乳膏多用于中重度AD,。Meta分析顯示，1%吡美莫司乳膏與0.03%及0.1%他克莫司乳膏相比,，治療AD的整體療效沒有差別［42］,。TCI不導(dǎo)致皮膚萎縮，可上調(diào)皮膚屏障相關(guān)基因表達(dá),，增加皮膚含水量,，減少經(jīng)皮水分丟失，發(fā)揮修復(fù)皮膚屏障的作用［43-44］,。

TCI治療AD注意事項(xiàng)：①TCI可用于AD急性期和慢性期,，特別適用于TCS慎用的部位如皮膚敏感和薄嫩部位；②皮疹反復(fù)發(fā)作部位每周2次間歇使用TCI,，即“主動維持治療”,，可有效預(yù)防和減少AD的復(fù)發(fā)，并減少TCI的總用量［45-46］,；③最常見的局部不良反應(yīng)為灼燒感和局部瘙癢,，但是使用數(shù)次后能獲得較好的耐受性，局部先用潤膚劑也可減少不良反應(yīng)的發(fā)生,；④用藥部位不封包,，注意避光,。

（四）系統(tǒng)性治療：

1. 抗組胺/抗炎癥介質(zhì)藥物：目前關(guān)于抗組胺藥治療AD的隨機(jī)對照研究顯示，抗組胺藥對AD相關(guān)瘙癢的有效性尚不能確定［47-50］,。第一代抗組胺藥具有鎮(zhèn)靜作用,，可用于止癢，第二代還可通過抗炎癥細(xì)胞因子活性而發(fā)揮效用,?？寡装Y介質(zhì)藥物包括介質(zhì)阻斷劑（血栓素A2、白三烯受體拮抗劑）和細(xì)胞因子抑制劑等,。

抗組胺藥在AD治療中的最大優(yōu)勢是能緩解合并的過敏癥狀如過敏性哮喘,、鼻結(jié)合膜炎和蕁麻疹等，但是療效的個體差異較大,?？筛鶕?jù)個體差異，綜合決定是否合用抗組胺藥物,，根據(jù)具體情況,，選用第一代或第二代抗組胺藥物。英國國家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署（National Institute for Health and Clinical Excellence）制定的有關(guān)0 ~ 12歲AD患者的治療指南指出：嚴(yán)重AD患者或伴有嚴(yán)重瘙癢或蕁麻疹的患者可給予二代抗組胺藥,； > 6個月的急性發(fā)作期患兒,，如果患兒伴有嚴(yán)重睡眠障礙可給予一代抗組胺藥［51］?？菇M胺藥整體安全性高,，但兒童需注意預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),，尤其是抽搐［2］,。

2. 抗微生物治療：①抗細(xì)菌治療，在沒有明顯繼發(fā)感染征象時口服抗生素?zé)o效,，在有明確細(xì)菌感染時,，短期使用系統(tǒng)性抗生素治療有效；TCS或TCI能減少AD患者金黃色葡萄球菌的定植率,；長期外用抗生素可能導(dǎo)致耐藥和過敏的發(fā)生,；②抗病毒治療，重癥未控制的AD,、血清IgE水平升高和AD早期發(fā)病是發(fā)生病毒感染的危險因素,，而規(guī)范外用糖皮質(zhì)激素不是發(fā)生病毒感染的危險因素［52］；發(fā)生皰疹性濕疹時應(yīng)積極給予抗病毒治療如阿昔洛韋,、伐昔洛韋等,。

3. 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑：在兒童AD的治療中，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素風(fēng)險效益比高,，兒童應(yīng)格外慎重和反復(fù)評估［37］,。免疫抑制劑如環(huán)孢素,、硫唑嘌呤、霉酚酸酯以及甲氨蝶呤等治療兒童或青少年AD均屬于超藥物適應(yīng)證范圍,，因此要反復(fù)評估風(fēng)險效益比,，慎重使用。

4. 光療：是AD的二線治療,，注意全身光療不適用于年齡 < 12歲的兒童,，并且不能用于AD急性期［37］。光療主要用于治療慢性,、瘙癢性和肥厚皮損,。

5. 生物制劑：治療AD療效不確定，有潛在不良反應(yīng),，價格昂貴,，在沒有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持嬰幼兒AD使用前，暫不推薦兒童使用,。

6.變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy,，ASIT）：對于合適的高致敏狀態(tài)的AD患者有一定療效，目前最為有效的是塵螨變應(yīng)原的免疫治療,。對于合并過敏性鼻結(jié)合膜炎,、輕度過敏性支氣管哮喘的AD患兒可考慮ASIT治療。

7. 中醫(yī)中藥：根據(jù)臨床癥狀和體征辨證施治,。